La sindrome maschile XX fu descritta per la prima volta nel 1964 da De la Chapelle, che la chiamò “inversione del sesso nelle donne”. Questo autore riportò pazienti con fenotipo maschile e identificazione psicosessuale in cui la gonade era di tipo testicolare e che non avevano evidenza microscopica o lorda di tessuto ovarico e cariotipo 46,XX.1
La frequenza di questa sindrome è molto bassa (1/20.000 neonati vivi). Si chiama sindrome XX maschile ed è attualmente classificata tra le anomalie di differenziazione del sesso, un gruppo di condizioni in cui si verifica un difetto nel normale sviluppo fetale del sesso genetico, del sesso gonadico e/o dei genitali esterni.2
La sindrome XX maschile consiste in una discordanza tra un fenotipo maschile e un cariotipo femminile. Durante la differenziazione del sesso che si verifica tra la quinta e la settima settimana di sviluppo embrionale, l’ormone anti-mülleriano (AMH) è sufficiente in questi pazienti per inibire lo sviluppo delle strutture mülleriane, con completa differenziazione dei derivati wolffian e adeguata mascolinizzazione dei genitali esterni. La spermatogenesi è altamente carente o assente, e i pazienti sono quindi infertili. Tuttavia, le cellule di Leydig hanno uno sviluppo variabile e producono androgeni sufficienti a garantire una marcata virilizzazione post-puberale.3
La maggior parte dei pazienti ha un fenotipo maschile normale, ma ipospadia, criptorchidismo e genitali ambigui sono stati riportati nel 10-15% dei casi. La diagnosi viene fatta in età puberale, quando si presentano i segni clinici e di laboratorio più comuni: ginecomastia, ipogonadismo, minore lunghezza del pene e infertilità dovuta a oligospermia o azoospermia. L’altezza è di solito normale, così come lo sviluppo psicomotorio e la capacità intellettuale.4
Per quanto riguarda la gestione dopo la diagnosi, viene fatto un monitoraggio regolare, più vicino alla pubertà, e viene offerto un intervento chirurgico di riparazione e supporto psicologico.
Riportiamo il caso di un bambino di un mese che è stato indirizzato per l’ipospadia balanica, un primo dito soprannumerario, e l’agenesia del secondo dito in entrambe le mani. L’esame fisico era altrimenti normale. Così come l’esame genitale, che ha rivelato uno scroto ben sviluppato contenente testicoli di 2 ml di volume e un pene lungo 2,9 cm (P50 per l’età) di spessore normale e con capacità erettile. Il bambino non aveva una storia familiare e personale degna di nota. A causa delle anomalie fisiche descritte, è stato richiesto il cariotipo, che è risultato essere 46, XX, senza rilevamento del gene SRY mediante FISH (46, XX; SRY(-)). I test ormonali eseguiti comprendevano AMH, precursori del testosterone (5-DHT; 17-OH progesterone; 17-OH pregnenolone), LH e FSH; i livelli sierici basali erano normali per i maschi. Anche l’ecografia e la risonanza magnetica addominale e pelvica erano normali per un maschio. È stata diagnosticata una differenziazione sessuale anormale che consiste in una sindrome XX maschile senza rilevamento di SRY. Lo studio genetico dovrebbe essere elaborato a questo punto.
La sindrome maschile XX è una condizione molto rara (1-9 casi per 1.000.000 di maschi) difficile da diagnosticare prima della pubertà o dell’età adulta a causa della scarsità o assenza di manifestazioni fisiche. Può essere sospettato in un neonato con ipospadia perineale e criptorchidismo. Il nostro caso è stato diagnosticato per caso quando è stata richiesta la cariotipizzazione a causa delle anomalie viste in entrambe le dita, più l’ipospadia.
Il sospetto clinico si basa sull’esame fisico ed è supportato dai test ormonali. La diagnosi di certezza è genetica, basata sul ritrovamento del cariotipo 46, XX.
Durante la differenziazione del sesso, il sesso genetico determina il sesso gonadico dal sesto mese di gravidanza. La gonade indifferenziata tende spontaneamente al sesso femminile. La mascolinizzazione inizia con l’azione del fattore di sviluppo testicolare (TDF), codificato dal gene SRY, che porterà alla differenziazione del cordone seminifero che contiene cellule pre-Sertoli (che secernono AMH) e spermatogoni. L’AMH provoca la scomparsa dei dotti mülleriani (e la conseguente assenza di dotti di Falloppio, utero e vagina), mentre gli androgeni secreti dalle cellule di Leydig determineranno la differenziazione dei dotti di Wolff in epididimo, dotti deferenti e vescicole seminali. La diminuzione della produzione di testosterone testicolare nei casi di ipogonadismo causa in alcuni pazienti anomalie nei genitali esterni.
La produzione di AMH da parte delle cellule del Sertoli nei testicoli rimane alta durante l’infanzia, ma diminuisce a bassi livelli durante la pubertà e la vita adulta. Negli ultimi anni, la misurazione dell’AMH è ampiamente utilizzata per valutare la presenza e la funzione testicolare nei ragazzi con condizioni ermafrodite o con genitali ambigui.5
Il gene della regione determinante il sesso Y (SRY), fondamentale per la differenziazione del sesso maschile, si trova nel braccio corto del cromosoma Y. Nella maggior parte dei casi di sindrome maschile XX, la traslocazione avviene nella meiosi tra i cromosomi X e Y, e il gene SRY si trova nel cromosoma X. Tuttavia, questo gene non viene identificato in altri casi, in cui sono state proposte diverse ipotesi per spiegare la differenziazione del sesso maschile. Ciò è stato attribuito a mutazioni in alcuni degli oltre 50 geni coinvolti, oltre ai cromosomi sessuali, nella differenziazione del sesso, o alla sindrome di Klinefelter (47, XXY) con successiva perdita del cromosoma Y quando la virilizzazione è già iniziata.6
Il gene SOX9 è un fattore di trascrizione essenziale per lo sviluppo sessuale e scheletrico, e la sua compromissione può causare dai soli cambiamenti ossei a una combinazione di differenziazione sessuale e anomalie scheletriche. Sono stati riportati riarrangiamenti nella regione SOX9, compresa la duplicazione nella regione Xq 26, o traslocazioni bilanciate t(17:20) (q24.3:q11.2) e t(7:17) (p13:q24), che sono state associate all’inversione del sesso e a cambiamenti scheletrici.7,8 Il gene SOX3 condivide le stesse funzioni del gene SRY. Mutazioni che causano cambiamenti o sovraespressione di questo gene possono indurre la differenziazione del sesso maschile in individui con dotazione cromosomica 46, XX.9
Il trattamento della sindrome maschile XX consiste nella chirurgia di riparazione per ginecomastia, ipospadia e criptorchidismo mediante discesa testicolare e orchiopessi, e anche protesi testicolari. La diagnosi prenatale di queste anomalie è sempre più comune.10
