ARVC: è sicuro fare esercizio?

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) è una cardiomiopatia genetica caratterizzata da morte improvvisa in presenza di aritmie ventricolari ricorrenti e disfunzione ventricolare destra (RV), sebbene possa essere presente anche una disfunzione ventricolare sinistra concomitante o isolata. Con una prevalenza stimata tra 1 su 1000 e 1 su 5000,1 la nostra comprensione di base dell’ARVC si è basata su una serie di registri longitudinali negli ultimi tre decenni.2-4 Uno dei primi studi che descrivevano la morte improvvisa con ARVC ha rilevato che 10 soggetti su 12 morivano durante l’esercizio fisico.5 Dalla descrizione di nove famiglie con un forte modello di ereditarietà nella regione Veneto dell’Italia,6 l’ARVC è stata associata a un modello autosomico dominante con penetranza variabile, sebbene si veda anche una forma autosomica recessiva. Con l’avanzamento dei test genetici, mutazioni che coinvolgono il desmosoma cardiaco sono state implicate fino al 60% dei casi indice.7,8 La storia naturale dell’ARVC è stata ben dimostrata nel registro Johns Hopkins dove le caratteristiche cliniche di 100 individui affetti sono state accuratamente dettagliate.3 La maggior parte di questi pazienti è stata diagnosticata tra i 20 e i 40 anni di età sollevando il concetto di una “fase nascosta” iniziale, dove individui giovani asintomatici a rischio di malattia passano a una “fase elettrica” con aritmie ventricolari sintomatiche. Mentre la dilatazione e la disfunzione della RV sono comuni, la progressione verso l’insufficienza cardiaca (HF) è rara, comportando meno del 10% del registro.3

Il ruolo deleterio dell’esercizio nell’ARVC è legato sia alla morte improvvisa che si verifica durante l’esercizio che alla progressione sintomatica della disfunzione della RV. Da una prima serie multicentrica di 42 casi post-mortem attribuiti all’ARVC, 34 decessi (81%) erano di natura improvvisa e quasi la metà di questi avveniva durante l’esercizio fisico.4 In Italia, nella regione Veneto, gli individui affetti sono stati esclusi dall’attività fisica e arruolati in un registro ARVC familiare iniziato nel 1980.2 Inoltre, nel 1982 è stato istituito in Italia uno screening prepartecipazione che comprendeva l’elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) per tutti gli atleti competitivi. Con questo cambiamento nella pratica, il tasso di morte improvvisa tra i giovani atleti nel 1979 è diminuito da 3,6 per 100.000 anni-persona a 0,43 per 100.000 anni-persona dal 2001 al 2004.9 Un fattore importante in questo cambiamento è stata l’identificazione dei giovani individui con ARVC e la restrizione degli sport.9 Anche con lo screening ECG atletico in Veneto dal 1979-1999, la morte improvvisa si è ancora verificata, con un’incidenza cinque volte superiore di morte improvvisa legata all’ARVC negli atleti rispetto ai non atleti.10

Siccome i desmosomi forniscono l’integrità intercellulare, si ipotizza che gli atleti di resistenza con la predisposizione genetica per l’ARVC siano più a rischio di espressione fenotipica. L’impatto emodinamico dell’esercizio è stato dimostrato in uno studio di atleti in cui lo stress di taglio RV aumentato 125% con prolungato esercizio strenuo rispetto al 14% a sinistra.11 Con questo aumento dello sforzo sul ventricolo destro a parete sottile, l’effetto dell’esercizio nei soggetti con ARVC è pensato per promuovere la rottura del desmosoma che alla fine innesca la sostituzione fibrofatica delle pareti del RV.

Per rafforzare ulteriormente il ruolo avverso dell’esercizio in ARVC, un modello di topo eterozigote con deficit di plakoglobina è stato esercitato vigorosamente in confronto ai topi di controllo wild-type. Con l’esercizio sostenuto, i topi mutanti desmosomiali hanno dimostrato una chiara propensione per lo sviluppo di un fenotipo ARVC sotto forma di allargamento della RV, disfunzione sistolica e aritmie ventricolari rispetto a un controllo wild-type.12 È interessante notare che la terapia di riduzione del carico sotto forma di furosemide e nitrati è stata in grado di ridurre questa transizione fenotipica nello stesso modello murino,13 anche se se questo regime funziona negli esseri umani non è noto.

più recentemente, questi risultati sono stati valutati in coorti umane. Nel registro Johns Hopkins ARVC, è stata valutata l’attività fisica di 87 individui con mutazioni desmosomiali.14 Rispetto ai non atleti, gli atleti di resistenza avevano maggiori probabilità di sviluppare aritmie ventricolari e HF in un follow-up medio di 8,4 anni. Inoltre, sei degli otto individui nel quartile superiore del livello di attività che hanno continuato con un esercizio significativo dopo la loro diagnosi hanno sperimentato il loro primo evento di tachicardia ventricolare/fibrillazione ventricolare nel follow-up in confronto a solo uno degli otto individui che hanno ridotto l’esercizio dopo la diagnosi.14

Insieme, 108 casi indice nello studio multidisciplinare nordamericano dell’ARVC sono stati differenziati in base alla partecipazione sportiva come competitiva, ricreativa o inattiva.15 In tre anni di follow-up, agli atleti competitivi è stata diagnosticata l’ARVC a un’età più giovane pur avendo il doppio del rischio di eventi avversi, principalmente a causa di un aumento delle aritmie ventricolari. È interessante notare che non vi era alcuna differenza tra i gruppi di sportivi inattivi e ricreativi. Questo nonostante il fatto che il 93% degli atleti ricreativi ha partecipato a sport ad alta dinamica come la corsa, la bicicletta, il basket e il nuoto.

Mentre l’ARVC è diventato strettamente associato a mutazioni desmosomiali multiple, è stato descritto un sottogruppo di pazienti che soddisfano i criteri della task force per l’ARVC senza queste mutazioni tipiche.16 Prendendo di mira gli atleti con aritmie ventricolari, ARVC definito o sospetto è stato identificato in 41 di 47 atleti con solo sei di questi atleti con mutazioni patogene. Allo stesso modo, 43 pazienti “gene-elusivi” sono stati identificati nel registro John Hopkins e confrontati con un gruppo con mutazioni desmosomiali.17 Questo sottogruppo distinto è stato trovato per aver eseguito esercizio significativamente più intenso prima della loro diagnosi, in particolare in quelli meno di 25 anni di età. C’era anche un’incidenza significativamente ridotta di ARVC all’interno della famiglia (10% contro 40%). Queste osservazioni suggeriscono due questioni. Mentre una minoranza degli individui gene-elusivi mostra un’influenza familiare che indica genotipi non scoperti, i livelli significativi di attività fisica in questo gruppo suggeriscono la possibilità che l’esercizio intenso da solo senza una mutazione genetica può portare al fenotipo ARVC.

Una dichiarazione di consenso aggiornato per quanto riguarda la partecipazione sportiva competitiva da parte della American Heart Association e American College of Cardiology è stato rilasciato nel 2005.18 Dato l’aumento della prevalenza di aritmie ventricolari e HF con l’atletica di alto livello, è un’indicazione di classe III per chiunque abbia una diagnosi definita, borderline o possibile di ARVC a partecipare a sport competitivi, ad eccezione degli sport di classe 1A a bassa intensità, come biliardo, bowling e golf.18 Inoltre, l’International Task Force Consensus Statement on Treatment of ARVC del 2015 ha formulato una raccomandazione di classe IIa affinché gli individui con ARVC definita si astengano dalle attività atletiche al di là degli sport ricreativi a bassa intensità.19 Una raccomandazione di classe IIa è stata fatta anche per i portatori di genotipi asintomatici (ARVC possibile) per considerare di evitare sport competitivi. È importante sottolineare che un cardioverter-defibrillatore impiantabile non dovrebbe essere posizionato semplicemente per consentire la partecipazione sportiva senza altrimenti soddisfare i criteri clinici per il dispositivo.

La ricerca nel campo continuerà a solidificare i nostri consigli di esercizio per gli individui e le famiglie affetti da ARVC. L’eterozigosi composta e digenica per le mutazioni desmosomiali, il sesso maschile, la disfunzione biventricolare e la tachicardia ventricolare non sostenuta sono solo alcuni dei fattori di rischio identificati per gli eventi avversi che possono meglio stratificare chi limitare dall’attività.19 Uno studio recente ha illustrato che un test su tapis roulant da sforzo era in grado di suscitare un substrato elettrico anomalo nei portatori asintomatici del gene rispetto ai controlli sani, sotto forma di onde epsilon inducibili, contrazioni ventricolari premature e durata prolungata dell’attivazione del terminale QRS.20 Analogamente, atleti con un normale ecocardiogramma a riposo ma aritmie ventricolari del ventricolo destro sono stati confrontati con atleti di resistenza sani e non atleti dopo l’esercizio.21 Questo gruppo con aritmie ventricolari aveva una funzione RV significativamente attenuata in risposta all’esercizio, suggestiva di una malattia subclinica. Resta da vedere se questi risultati possono essere predittivi della progressione verso la disfunzione della RV. Con ulteriori dati, la stratificazione del rischio può essere migliorata per aiutare a guidare le nostre raccomandazioni di esercizio e follow-up in modo più personalizzato, se si tratta di individui con ARVC sintomatico o asintomatici portatori genetici.

Per ora, è chiaro che gli sport competitivi dovrebbero essere evitati in pazienti con ARVC. Anche la partecipazione a sport ricreativi di moderata-alta intensità è sconsigliata. Le raccomandazioni per le restrizioni di attività nei portatori asintomatici del gene (genotipo positivo/fenotipo negativo) hanno meno dati. Se questi individui dovessero continuare con un’attività fisica significativa, è necessario uno stretto follow-up clinico con particolare attenzione ai nuovi sintomi e ripetere i test con valutazione ECG e imaging cardiaco. La scelta tra la risonanza magnetica e l’ecocardiogramma, così come l’utilità del test da sforzo e dell’ECG a media di segnale dovrebbe essere determinata caso per caso. Con ulteriori ricerche, una migliore stratificazione del rischio può aiutare a delineare la prescrizione e la restrizione di esercizio ottimale per questi individui.

Tabella 1: Riassunto delle dichiarazioni di consenso disponibili riguardanti l’ARVC e la partecipazione all’esercizio fisico

Demografico	Raccomandazione	Classificazione
AHA/ACC Scientific Statement: Eligibility for Competitive Athletes with ARVC18
Atleti con possibile, borderline, o definitiva ARVC	Si sconsiglia la partecipazione alla maggior parte degli sport competitivi con la possibile eccezione degli sport dia bassa intensità di classe 1A	Classe III
Atleti con ARVC	Il posizionamento profilattico di ICD per consentire la partecipazione sportiva non è raccomandato	Classe III
International Task Force Consensus Statement on the Treatment of ARVC19
Definite ARVC	Non dovrebbe partecipare a sport competitivi e/o di resistenza e/o sport di resistenza	Classe I
Definito ARVC	Attività atletiche rigorose; possibile eccezione: sport ricreativi a bassa intensità	Classe IIa
Membri della famiglia ARVC (portatori del gene, fenotipo negativo)	Considerare la restrizione dell’attività sportiva competitiva	Classe IIa
Membri della famiglia ARVC (genotipo/fenotipo negativo genotipo/fenotipo)	Considerare la restrizione dell’attività sportiva competitiva	Classe IIb

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Temi clinici: Aritmie e EP clinica, insufficienza cardiaca e cardiomiopatie, imaging non invasivo, cardiologia dello sport e dell’esercizio fisico, dispositivi impiantabili, scienza di base EP, condizioni genetiche aritmiche, SCD/aritmie ventricolari, statine, insufficienza cardiaca acuta, risonanza magnetica, sport ed esercizio fisico ed ECG e test da sforzo, sport ed esercizio fisico e imaging

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