Combinazione di farmaci antipertensivi: Raccomandazioni per l’uso

Purtroppo, il grado di miglioramento della mortalità cardiovascolare è inferiore a quanto ci si sarebbe aspettato sulla base dei dati epidemiologici. Una spiegazione postulata, ma non ancora provata, è che i dosaggi più alti di diuretici usati nei grandi studi causano una relativa ipopotassiemia, così come un aumento dei livelli di lipidi nel siero, della resistenza all’insulina e dei livelli di acido urico. Questi effetti metabolici avversi contrastano i benefici cardiovascolari positivi della riduzione della pressione sanguigna. Tali effetti non si verificano quando i diuretici sono somministrati a basso dosaggio, come 6,25 o 12,5 mg al giorno di idroclorotiazide.11

Perché i diuretici smussano gli effetti di conservazione del sodio e dell’acqua di molti altri farmaci antipertensivi, essi sono i farmaci più comunemente usati negli agenti antipertensivi di combinazione. Il JNC VI afferma chiaramente: “Se un diuretico non è scelto come primo farmaco, di solito è indicato come un agente di seconda fase perché la sua aggiunta migliorerà gli effetti di altri agenti.”1(p2429)

POTASSIO-SPARING E DIURETICI TIAZIDE

La discrepanza tra le raccomandazioni del JNC VI per l’uso in prima linea dei diuretici tiazidici e l’uso effettivo di questi agenti nella pratica clinica può essere attribuibile alle preoccupazioni dei medici per lo sviluppo di ipokaliemia e ipomagnesiemia, nonché alla commercializzazione di agenti più recenti da parte delle aziende farmaceutiche. La terapia combinata con un diuretico risparmiatore di potassio e un diuretico tiazidico cerca di ridurre il rischio di effetti metabolici avversi. La terapia combinata non ovvia alla necessità di un monitoraggio seriale dei livelli di elettroliti nel siero, ma diminuisce l’incidenza dell’ipokaliemia indotta dai tiazidici senza un aumento del rischio di iperkaliemia.12

Le combinazioni di diuretici potassio-sparing-thiazide a dose fissa sono in uso da più di 20 anni. Le combinazioni attuali includono spironolattone-idroclorotiazide (Aldactazide), triamterene-idroclorotiazide (Dyazide, Maxzide) e amiloride-idroclorotiazide (Moduretic). Questi farmaci di combinazione non sembrano differire significativamente nell’efficacia o negli effetti avversi.13 Il descritto miglioramento della biodisponibilità di Maxzide rispetto a Dyazide non ha dimostrato di produrre un migliore controllo della pressione sanguigna.14

Tutte le combinazioni di diuretici potassio-spaziatori tiazidici sembrano ridurre la pressione sanguigna allo stesso grado dei diuretici tiazidici da soli.15-18 In un ampio studio di sorveglianza post-marketing su pazienti trattati con triamterene-idroclorotiazide,12 l’incidenza di ipopotassiemia era approssimativamente da metà a un terzo di quella prevista nella monoterapia con idroclorotiazide. Inoltre, la combinazione amiloride-idroclorotiazide ha causato un’alterazione significativamente minore dei livelli sierici di potassio rispetto all’idroclorotiazide somministrata da sola in dosaggi da 25 a 100 mg al giorno.15 L’applicabilità clinica dei risultati può essere discutibile perché gli studi hanno utilizzato dosaggi di idroclorotiazide significativamente superiori a quelli attualmente raccomandati.

I bassi dosaggi di idroclorotiazide (da 12,5 a 25 mg al giorno) raccomandati nel JNC VI forniscono una significativa riduzione della pressione sanguigna minimizzando le anomalie elettrolitiche.19 Non è ancora chiaro se l’aggiunta di un agente risparmiatore di potassio conferisca un ulteriore beneficio rispetto al solo basso dosaggio di idroclorotiazide.

BETA BLOCCANTI E DIURETICI

I betabloccanti causano ritenzione di sodio e acqua. I diuretici possono causare una lieve riduzione di volume che porta a un aumento della secrezione di renina da parte del rene. Il razionale per la combinazione di beta-bloccanti e diuretici è duplice: i beta-bloccanti smussano l’aumento del livello di renina plasmatica che è indotto dai diuretici, e i diuretici diminuiscono la ritenzione di sodio e acqua che è causata dai beta-bloccanti.6,20

La combinazione di un beta-bloccante e un diuretico produce effetti additivi rispetto alla monoterapia con uno dei due soli agenti. Uno studio recente21 ha valutato la sicurezza e l’efficacia della terapia antipertensiva utilizzando il bisoprololo, beta bloccante cardioselettivo, da solo e in combinazione con bassi dosaggi di idroclorotiazide. I dosaggi di bisoprololo erano 2,5, 5 e 10 mg al giorno. I dosaggi di idroclorotiazide erano di 6,25 e 25 mg al giorno. Lo studio ha mostrato che la monoterapia con uno dei due agenti era più efficace del placebo, ma che quando veniva usata la terapia combinata, gli effetti benefici erano maggiori di quando uno dei due agenti veniva usato da solo (Figura 1).21

Nello stesso studio,21 la terapia combinata era associata a una bassa incidenza di effetti avversi. Gli effetti collaterali per l’idroclorotiazide combinata in un dosaggio di 6,5 mg al giorno e il bisoprololo in tutti i dosaggi includevano affaticamento (9% dei pazienti), vertigini (6%), sonnolenza (3%), impotenza (2%) e diarrea (4%). Quando usato in combinazione con bisoprololo, l’idroclorotiazide (6,25 mg) non ha causato ipokaliemia o effetti avversi sul profilo lipidico. Gli effetti collaterali sono aumentati con l’uso di dosaggi più alti di bisoprololo o idroclorotiazide. L’incidenza di ipopotassiemia e iperuricemia era maggiore per 25 mg al giorno di idroclorotiazide che per 6,25 mg al giorno. Con dosaggi più alti di bisoprololo, la frequenza e la gravità di astenia, diarrea, dispepsia e sonnolenza aumentavano significativamente.

INIBITORI DELL’ACE E DIURETICI

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) sono tra i farmaci antipertensivi meglio tollerati e sono stati ampiamente utilizzati come agenti iniziali nel trattamento dell’ipertensione. Il JNC VI1 raccomanda gli ACE inibitori come agenti di seconda linea nella maggior parte dei pazienti con ipertensione e come scelte di prima linea solo in pazienti selezionati, compresi quelli con disfunzione sistolica ventricolare sinistra e quelli con diabete e microalbuminuria o proteinuria.

L’asse renina-angiotensina-aldosterone è importante nel mantenimento della pressione sanguigna sistemica. Provocando la deplezione di volume e di sodio, i diuretici tiazidici stimolano la produzione di renina e di angiotensina. Questo porta ad un aumento relativo della pressione sanguigna e della ritenzione di sodio, che contrasta alcuni degli altri effetti antipertensivi dei diuretici tiazidici. Gli ACE-inibitori interferiscono con la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II e quindi diminuiscono i livelli di angiotensina II. Questi effetti portano a una diminuzione della ritenzione di sodio e a un maggiore effetto antipertensivo.

La sinergia tra ACE inibitori e diuretici è particolarmente importante nei pazienti neri, una popolazione in cui la monoterapia con ACE inibitori ha dimostrato di essere meno efficace che nei pazienti bianchi. Un piccolo studio22 su pazienti neri con ipertensione (N= 38) ha confrontato la monoterapia con 20 mg al giorno di enalapril con una terapia combinata composta da 20 mg di enalapril più 12,5 mg di idroclorotiazide al giorno. La terapia combinata ha ridotto significativamente le misurazioni della pressione sistolica, diastolica e delle 24 ore ambulatoriali rispetto alla monoterapia. La terapia di combinazione ha controllato la pressione sanguigna a un livello inferiore a 140/90 mm Hg nel 74% dei pazienti.

Gli studi hanno dimostrato che le combinazioni ACE-inibitore-diuretico raggiungono il controllo della pressione sanguigna in circa l’80% dei pazienti.20,23-25 Risultati tipici sono stati ottenuti in uno dei più grandi studi in doppio cieco, controllati con placebo.23

In questo studio,23 505 pazienti con pressione sanguigna diastolica di 100-114 mm Hg hanno ricevuto placebo, lisinopril (10 mg al giorno), idroclorotiazide (12,5 o 25 mg al giorno) o la combinazione di lisinopril (10 mg al giorno) e idroclorotiazide (12,5 o 25 mg al giorno). Tutte le terapie farmacologiche sono state più efficaci del placebo nell’abbassare la pressione sanguigna, ma le terapie antipertensive combinate hanno prodotto l’effetto maggiore (Figura 2).23