(Versione 7.0; ultimo aggiornamento 29 gennaio 2021)
Input di Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc; Jean M Connors, MD; Lisa Baumann Kreuziger, MD; Mike Murphy, MD; Terry Gernsheimer, MD; Yulia Lin, MD; Menno Huisman, MD; e Maria DeSancho, MD.
Cos’è la coagulopatia associata a COVID-19? È diversa dalla coagulopatia intravascolare disseminata (CID)?
Il modello più comune di coagulopatia osservato nei pazienti ricoverati con COVID-19 è caratterizzato da un aumento dei livelli di fibrinogeno e D-dimero e da un lieve prolungamento del PT/aPTT. Questo si correla con un aumento parallelo dei marcatori di infiammazione (per esempio CRP). A differenza del modello visto nella CID classica da sepsi batterica o trauma, il prolungamento dell’aPTT e/o del PT è minimo, la trombocitopenia è lieve (conta piastrinica ~100 x109/L) e i risultati di laboratorio che supportano la microangiopatia sono infrequenti.
Raramente i pazienti con grave infezione da COVID-19 e insufficienza multiorgano progrediscono verso la coagulopatia che soddisfa i criteri per la CID manifesta secondo i criteri ISTH. Ciò è suggerito da una trombocitopenia da moderata a grave (conta piastrinica <50 x109/L), prolungamento del PT e aPTT, estrema elevazione del D-dimero e diminuzione del fibrinogeno (< 1,0 g/L.1 L’utilità del test viscoelastico è in fase di studio per la coagulopatia/DIC associata alla COVID-19, ma non dovrebbe essere utilizzato di routine per la gestione del paziente.
Gli anticoagulanti del lupus (LA) sono stati segnalati in alcuni pazienti con COVID-19 come causa del prolungamento dell’aPTT. Generalmente, gli LA non sono associati a sanguinamento a meno che non stiano mascherando una tendenza al sanguinamento sottostante o abbiano un’ipoprotrombinemia associata (nel qual caso il PT sarà prolungato). Il prolungamento dell’aPTT può rendere necessario l’uso di un test di attività anti-Xa per monitorare l’eparina non frazionata. Il significato clinico del LA nella COVID-19 non è noto e l’evidenza limitata suggerisce che si tratta di un’anomalia di laboratorio transitoria.
Qual è la prognosi in un paziente con coagulopatia/DIC associata alla COVID-19?
I pazienti con un’infezione grave hanno più probabilità di avere una coagulopatia associata alla COVID-19 rispetto ai pazienti con un’infezione lieve e quelli che muoiono per COVID-19 hanno più probabilità di soddisfare i criteri ISTH per CID rispetto ai superstiti. Il D-dimero elevato all’ammissione e i livelli di D-dimero in netto aumento (da 3 a 4 volte) nel tempo sono associati a un’elevata mortalità, che probabilmente riflette l’attivazione della coagulazione da infezione/sepsi, tempesta di citochine e insufficienza d’organo imminente.
Nei pazienti ospedalizzati con coagulopatia associata a COVID-19/DIC, quali parametri di laboratorio devono essere seguiti?
Si raccomanda di monitorare conta piastrinica, PT e/o aPTT, D-dimero e fibrinogeno. Il peggioramento di questi parametri, in particolare il D-dimero, indica la progressiva gravità dell’infezione da COVID-19 e predice che potrebbe essere necessaria una cura critica più aggressiva; le terapie sperimentali per l’infezione da COVID-19 potrebbero essere considerate in questo contesto. Il miglioramento di questi parametri insieme a condizioni cliniche stabili o in miglioramento fornisce la certezza che la riduzione del trattamento aggressivo può essere appropriata.
Come deve essere interpretato un D-dimero elevato in un paziente con COVID-19?
Perché il D-dimero è un prodotto della fibrina reticolata, è un biomarcatore sensibile per escludere il tromboembolismo venoso. Tuttavia, mentre un livello normale di D-dimero esclude la TEV in pazienti con una bassa probabilità clinica, un D-dimero elevato non indica necessariamente che un paziente abbia una TEV. Inoltre, un D-dimero elevato in un paziente con COVID-19 non dovrebbe essere usato come unico criterio per il ricovero in ospedale o l’invio di immagini per DVT/PE, a meno che non siano presenti altri segni o sintomi di VTE. Il TEV può essere sospettato se i livelli di D-dimero cambiano da normali ad anormali, se c’è un rapido aumento del D-dimero sul monitoraggio seriale e/o se si presentano segni o sintomi clinici. Gli studi di imaging per diagnosticare l’EP o la TVP dovrebbero essere perseguiti in questi scenari.
Quale trattamento o intervento dovremmo effettuare in una persona con coagulopatia/DIC associata a COVID-19?
Come per tutte le coagulopatie, il trattamento della condizione sottostante è fondamentale. L’esperienza ad oggi suggerisce che l’infezione da COVID-19 raramente porta a sanguinamento nonostante i parametri di coagulazione anormali. La cura di supporto, compresa la trasfusione di emoderivati, deve essere individualizzata. La terapia con emocomponenti non deve essere istituita solo sulla base dei risultati di laboratorio, ma riservata a coloro che stanno sanguinando, richiedono una procedura invasiva o che sono altrimenti ad alto rischio di complicazioni emorragiche. Si applicano i tradizionali fattori di rischio di sanguinamento. Non ci sono dati a sostegno di un particolare cut-off “sicuro” per i parametri ematologici e le soglie di seguito sono solo a titolo indicativo.
Nei pazienti che non stanno sanguinando, non ci sono prove che la correzione dei parametri di laboratorio con emoderivati migliori gli esiti. La sostituzione potrebbe peggiorare la trombosi disseminata ed esaurire ulteriormente gli scarsi emoderivati. In un paziente con emorragia clinicamente rilevante, trasfondere piastrine (una dose per adulti) se la conta piastrinica è inferiore a 50 x 109/L, somministrare plasma (4 unità) se l’INR è superiore a 1,8 e ordinare concentrato di fibrinogeno (4 grammi) o crioprecipitato (10 unità) se il livello di fibrinogeno è inferiore a 1,5 g/L. Per i pazienti con grave coagulopatia ed emorragia, considerare il 4F-PCC (ad es. 25 unità/kg) invece del plasma, poiché lo stato di volume sembra essere un fattore significativo associato alla compromissione respiratoria. L’efficacia emostatica dell’acido tranexamico (TXA) non è nota in questo contesto.
Dovremmo dare l’anticoagulazione terapeutica in qualcuno con coagulopatia associata a COVID-19/DIC? Che dire di coloro che sono già sotto anticoagulazione per la fibrillazione atriale o per un’altra indicazione?
Un grande studio NIH multipiattaforma e dal design adattivo che incorpora 3 studi/reti globali (REMAP-CAP, ATTACC e ACTIV-4A) è stato istituito per rispondere a questa domanda. ACTIV-4A Inpatient e ATTACC hanno arruolato pazienti entro le prime 72 ore di ricovero, mentre REMAP-CAP ha utilizzato un cut-off di 48 ore per coloro che necessitano di supporto d’organo all’ammissione e fino a 14 giorni per coloro che erano moderatamente malati. I pazienti sono stati randomizzati in modo adattivo per ricevere diverse intensità di anticoagulazione e/o agenti antipiastrinici. L’esito primario era un composto di 21 giorni “senza supporto d’organo”, definito come numero di giorni di ospedale che non richiedevano ossigeno nasale ad alto flusso, ventilazione meccanica invasiva o non invasiva, terapia vasopressoria o supporto ECMO e mortalità in ospedale. Trombosi, emorragie e mortalità complessiva erano risultati secondari. I pazienti che richiedevano anticoagulazione terapeutica per altre indicazioni (ad esempio, valvole cardiache meccaniche) sono stati esclusi.
Per i pazienti che richiedono un livello di cura ICU all’arruolamento (stato grave): A partire dal 21 dicembre 2020, l’arruolamento dei pazienti che richiedono un livello di cura in terapia intensiva è stato sospeso a causa di un’analisi collettiva ad interim che ha dimostrato l’inutilità (OR 0,76; 0,60 – 0,97) dell’anticoagulazione a dose piena nel ridurre la necessità di supporto d’organo e la mortalità, rispetto all’anticoagulazione profilattica a dose abituale, in questo specifico sottogruppo. Il livello di cura dell’ICU è stato definito come richiesta di ossigeno nasale ad alto flusso, ventilazione meccanica invasiva o non invasiva, terapia vasopressoria o supporto ECMO. La pubblicazione peer-reviewed è in attesa (vedi dati preliminari nella tabella). Tuttavia, data la preoccupazione per la sicurezza (mortalità e sanguinamento numericamente più elevati; la probabilità che la dose terapeutica sia dannosa è del 98,5%), sconsigliamo l’uso empirico di eparina a dose piena o LMWH in questo specifico sottogruppo di pazienti COVID-19 che non hanno altre indicazioni per l’anticoagulazione terapeutica, al di fuori di uno studio clinico.
Per i pazienti ospedalizzati che non richiedono il livello di cura ICU all’arruolamento (stato moderato): Il 22 gennaio 2021, il NIH ha annunciato che l’anticoagulazione a dose piena è superiore all’anticoagulazione a dose profilattica delle cure abituali (OR proporzionale 1,5; 1,1 – 2,2) nel ridurre la necessità di supporto d’organo e la mortalità nei pazienti ospedalizzati moderatamente malati COVID-19. I pazienti moderatamente malati sono stati definiti come quelli che hanno richiesto l’ospedalizzazione ma non il livello di cura dell’ICU (vedi sopra) al momento dell’arruolamento nello studio. I dati preliminari, non giudicati, sugli esiti trombotici ed emorragici sono stati resi pubblici (vedi tabella). Di conseguenza, fino a quando i dati peer-reviewed non saranno disponibili, si raccomanda di utilizzare il giudizio clinico, con un’attenta considerazione del rischio di sanguinamento e dei criteri di ammissibilità utilizzati in questi studi, nella gestione dei singoli pazienti.
Tabella: Pre-pubblicazione, provvisoria, nonpeer reviewed dello studio multipiattaforma
| Stato moderato | Stato grave | |||
| Terapeutico | Cura abituale | Terapeutico | Cura occasionale | |
| Necessità di supporto d’organo* | ~16% | ~23% | N/A | N/A |
| Mortalità | 40/699 (5.7%) | 54/699 (7,7%) | 160/453 (35,3%) | 144/442 (32,6%) |
| Eventi trombotici ƚ | 16/853 (1.9%) | 24/742 (3.2%) | 31/460 (6.7%) | 53/448 (11.8%) |
| ISTH Sanguinamento maggiore | 14/853 (1,6%) | 7/742 (0,9%) | 17/460 (3,7%) | 8/448 (1.8%) |
*un’analisi post-hoc, ƚ include DVT, PE, MI, ictus ischemico, altro evento trombotico
La pianificazione per continuare l’arruolamento in questi studi multipiattaforma è in corso, mentre altri studi continuano nella valutazione di altri regimi di dosaggio e interventi, come l’anticoagulazione a dose intermedia o agenti antipiastrinici. Incoraggiamo la partecipazione agli studi clinici in corso e agli studi epidemiologici, e aggiorneremo questa FAQ quando saranno disponibili più dati.
Quali sono i valori di cut-off ragionevoli per la conta piastrinica o altri parametri di coagulazione per considerare la sospensione dell’anticoagulazione nei pazienti con COVID-19?
Nei pazienti già in terapia con anticoagulazione per TEV o fibrillazione atriale, le dosi terapeutiche dovrebbero continuare, ma potrebbero dover essere sospese se la conta piastrinica è inferiore a 30-50 x 109/L o se il fibrinogeno è inferiore a 1,0 g/L. La valutazione individuale del paziente è necessaria per bilanciare i rischi di trombosi e di emorragia.
La tromboprofilassi con LMWH è raccomandata per tutti i pazienti ricoverati in COVID-19 in assenza di emorragia, nonostante i test di coagulazione anormali, e tenuta solo se la conta delle piastrine è inferiore a 20 – 30 x 109/L, o il fibrinogeno inferiore a 0,5 g/L. Un PT o aPTT anormale non è una controindicazione alla tromboprofilassi farmacologica. La tromboprofilassi meccanica dovrebbe essere usata quando la tromboprofilassi farmacologica è controindicata. L’impatto dell’intensità della dose utilizzata per la tromboprofilassi farmacologica sugli esiti dei pazienti è sotto esame in molti studi prospettici.
Per ulteriori informazioni vedere:
- NIH ACTIV Trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients
- Moores et al Prevention, diagnosis and treatment of venous thromboembolism in patients with COVID-19: CHEST Guideline and Expert Panel Report
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.05.559 - Thromboembolism and Anticoagulant Therapy During the COVID-19 Pandemic: Interim Clinical Guidance from the Anticoagulation Forum
- COVID recommendations from the International Society for Thrombosis and Hemostasis
- Antithrombotic therapy in patients with COVID-19
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