Epatite B in gravidanza: una revisione concisa della trasmissione verticale neonatale e della profilassi antivirale. Annals of Hepatology

Introduzione

Il virus dell’epatite B cronica (HBV) è stimato a 350-360 milioni in tutto il mondo e un terzo della popolazione mondiale ha prove sierologiche di infezione, passata o presente.1 Le modalità di trasmissione comprendono la trasmissione orizzontale, attraverso emoderivati contaminati, uso di droghe iniettabili e contatto sessuale, e la trasmissione verticale da madre a figlio. La trasmissione verticale rimane la principale fonte di persistenza dell’HBV, in particolare nei paesi endemici come la Cina, il Sud-Est asiatico e l’Africa subsahariana.2 Si stima che la trasmissione perinatale rappresenti il 35-50% dei portatori cronici di HBV in Cina.3 In Canada, si stima che tra lo 0,7 e lo 0,9% della popolazione sia cronicamente infetta e che il 5% sia stato infettato nella propria vita.4

L’infezione cronica può portare alla cirrosi epatica e alle complicazioni associate alla malattia epatica scompensata. I portatori di HBV sono 100 volte a rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare.5 Il rischio di sviluppare un’infezione cronica è associato all’età di acquisizione. Alla nascita, l’80-90% dei bambini nati da madri HBeAg-positive diventeranno cronicamente infetti. Durante il periodo perinatale fino ai 6 anni di età, questo rischio diminuisce al 30% e l’adolescenza è associata a un rischio dall’1 al 12%.6

La vaccinazione contro l’HBV è disponibile dagli anni ’80 e si è dimostrata efficace e ben tollerata.7,8 Nonostante un’efficace profilassi primaria, l’HBV rimane un problema sanitario significativo sia a livello internazionale che in Canada, soprattutto nelle aree con grandi comunità originarie di paesi endemici. La trasmissione neonatale, purtroppo, si verifica ancora in Canada nonostante la profilassi post-esposizione ed è con questo in mente che rivediamo questo argomento.

Lo scopo di questo articolo è di fornire una revisione dei meccanismi e dei fattori di rischio coinvolti nella trasmissione verticale, così come le strategie di profilassi utilizzando l’immunoprofilassi e i farmaci antivirali.

Trasmissione verticale

Anche se si crede comunemente che la trasmissione verticale avvenga solo nel periodo perinatale, in realtà sono stati proposti diversi meccanismi di trasmissione verticale, con studi che caratterizzano ogni fase dall’utero all’allattamento.

Trasmissione intrauterina

Studi patologici sulla placenta precoce suggeriscono che il tessuto intrauterino infetto e l’esposizione al sangue materno siano fattori principali nel trasferimento transplacentare. Quando 32 madri HBeAg positive sono state esaminate, cinque avevano sintomi di una minaccia di aborto, tre delle quali hanno partorito 6 settimane dopo e tutti i bambini consegnati avevano HBV rilevabile. Nelle altre due, hanno partorito entro una settimana e l’HBIG è stato efficace nel prevenire la trasmissione.9 Quando la placenta è stata esaminata durante i vari termini della gravidanza, si è visto un aumento dei tassi di infezione da HBV con la progressione della gravidanza, con HBV DNA rilevabile già a 19 settimane.10 Il meccanismo proposto è il trasferimento da cellula a cellula, con alti tassi di infezione delle cellule endoteliali capillari villose (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). Uno studio caso-controllo più ampio ha anche confermato che la minaccia di un travaglio pre-termine, la positività all’HBeAg e le cellule endoteliali villose infette hanno contribuito all’infezione intrauterina.11

Una preoccupazione sottostante al meccanismo di diffusione transplacentare è l’inefficacia dell’immunoprofilassi. Un recente studio cinese sull’immunoprofilassi neonatale post-esposizione all’HBV ha determinato che la trasmissione intrauterina si è verificata nello 0,9% dei neonati nati da madri portatrici croniche di HBV rispetto al 3,7% dei neonati in cui la trasmissione è avvenuta perinatalmente.1 Con un’adeguata profilassi post-esposizione, nessuna trasmissione perinatale ha portato a un’infezione persistente da HBV 36 mesi dopo il parto rispetto al 100% delle trasmissioni intrauterine. Lo stato HBeAg, l’elevata viremia materna e l’infezione intrauterina sono associati al fallimento della profilassi immunitaria.1,12

Metodo di parto/trasmissione perinatale

Poiché l’infezione perinatale è ben nota, sembra plausibile che il metodo di parto possa influenzare la probabilità di infezione neonatale. Gli studi che esaminano l’effetto del parto vaginale rispetto al parto cesareo, tuttavia, non hanno dimostrato in modo coerente che un metodo sia associato a meno rischi rispetto all’altro. Uno studio di Lee et al ha mostrato che il parto vaginale era associato a tassi più alti di infezione (19,9 vs. 13 L’efficacia del vaccino richiede almeno un anno di follow-up e questo studio era limitato in quanto si è concluso a 6 mesi dopo il parto. Quando il follow-up è esteso a un anno dopo il parto, i tassi di infezione cronica non sono significativamente diversi tra il parto vaginale, il forcipe e il taglio cesareo (7,3%, 7,7%, 6,8%, p = 0,89).14

Altri fattori come la rottura prematura delle membrane, la nascita prematura, il basso peso alla nascita, la colorazione del meconio e lo scarso punteggio di Apgar (15

Rischio di trasmissione dell’HBV e allattamento al seno

È noto che il latte materno è portatore di HBV, come rilevato dalla presenza di HBsAg16 o HBV PCR17 ed è stato a lungo considerato una potenziale fonte di trasmissione ai neonati. Tuttavia, il rischio dell’allattamento al seno è stato a lungo messo in discussione. In un’epoca precedente all’immunoprofilassi, non è stato riscontrato alcun aumento significativo del rischio nell’allattamento al seno come metodo di trasmissione rispetto ai neonati non allattati al seno.18

Il contatto con la pelle rotta sulle piaghe del seno può essere un fattore di rischio per la trasmissione19 tuttavia, nell’era dell’immunoprofilassi alla nascita, tutti gli studi recenti, compresa una meta-analisi, non hanno dimostrato alcun rischio con l’allattamento al seno.20,21

Fattori di rischio per la trasmissione verticale

Sono stati identificati diversi fattori di rischio che aumentano il rischio di trasmissione dell’HBV da madre a figlio.

HBeAg

HBeAg è una proteina virale dell’HBV e la sua presenza nel siero indica una maggiore infettività dell’ospite e correla con carichi virali più elevati. Gli studi che esaminano la sua associazione con la trasmissione verticale dimostrano che la presenza di HBeAg è correlata ad un aumento dei tassi di trasmissione verticale tra le madri portatrici di HBV.

Studi caso-controllo condotti in India e in Canada dimostrano che la positività all’HBeAg porta ad una trasmissione verticale del 65-78%, mentre nelle madri HBeAg negative il tasso di trasmissione è significativamente inferiore, pari al 9-23%.22,23 Un altro studio ha dimostrato che l’HBeAg positivo ha un OR di 17 per la trasmissione verticale.11 Pertanto, l’HBeAg è un fattore significativo che aumenta i tassi di trasmissione verticale dell’HBV.

Carica virale dell’HBV DNA

La carica virale dell’HBV (VL) riflette il grado di viremia materna e la VL rilevabile è un fattore di rischio significativo nella trasmissione verticale. Viene determinata tramite i moderni test PCR che quantificano la quantità di HBV DNA presente in un campione. Il correlato patologico per l’aumento del rischio di trasmissione intrauterina è stato dimostrato in studi con colorazione immunoistologica del tessuto placentare per l’evidenza dell’HBV. L’infettività attraverso la placenta avviene progressivamente attraverso gli strati cellulari dal lato materno a quello fetale e la profondità dell’infezione tissutale è linearmente correlata al VL dell’HBV.11 Un VL dell’HBV più elevato conferisce anche un maggior rischio di trasmissione rispetto a titoli di DNA più bassi.24,25 Studi multipli dimostrano che il rischio di infezione intrauterina aumenta con l’aumentare del VL; tuttavia, esiste una notevole variabilità. I valori di cut off vanno da 105 a 108 copie/mL come livello di viremia a cui è associata la trasmissione verticale.25-27 Nello studio di Wiseman, et al. il tasso di trasmissione era del 9% per coloro che superavano 1,0 × 108 copie/mL, mentre sotto questa soglia non è stata trovata alcuna trasmissione.25 Rispetto all’HBeAg, si ritiene che l’HBV VL sia un più forte predittore indipendente di trasmissione verticale in base a studi di regressione logistica.24

Altri fattori

Il genotipo dell’HBV non sembra essere significativamente correlato alla trasmissione verticale in uno studio caso-controllo.23 Il travaglio pretermine minacciato è un fattore di rischio significativo per la trasmissione dell’HBV (OR 5,44, CI 1,15-25,67), mentre la minaccia di aborto e la multiparità non lo sono.11 Al contrario, la presenza di HBV DNA nel sangue cordonale è associata a tassi più elevati di travaglio pretermine;28 tuttavia, la presenza di viremia cordonale non era un fattore di rischio per la trasmissione verticale.28

I test diagnostici invasivi possono contribuire a un aumento teorico del rischio di trasmissione verticale durante la gravidanza, molto probabilmente a causa della rottura delle normali barriere dei tessuti che porta alla contaminazione fetale con il sangue materno. Il test prenatale con amniocentesi sembra essere a basso rischio per la trasmissione dell’HBV; tuttavia, le prove disponibili sono carenti.29 I soggetti con positività all’HBeAg al momento dell’amniocentesi hanno una tendenza non significativa verso un aumento della trasmissione.29 Non sono attualmente disponibili dati relativi al prelievo di villi coriali o alla cordocentesi.

Immunoprofilassi

L’immunoprofilassi è l’utilizzo di immunoglobuline per l’epatite B (HBIG) e/o del vaccino contro l’HBV allo scopo di prevenire la trasmissione perinatale dell’HBV da madre a figlio. L'”immunoprofilassi congiunta” si riferisce alla strategia che prevede l’uso congiunto di HBIG e vaccino.

HBIG nel neonato

HBIG è un prodotto derivato dal plasma di donatori immuni all’HBV che hanno titoli anticorpali elevati contro l’HBsAg. In genere viene somministrato al neonato di una madre HBV positiva al momento della nascita sotto forma di iniezione intramuscolare. Gli anticorpi preformati del donatore forniscono un’immunizzazione passiva immediata ma temporanea per il neonato.30 Una metanalisi ha dimostrato che l’HBIG riduce significativamente il tasso di trasmissione dell’HBV (OR 0,5, CI 0,41-0,6) rispetto al placebo quando viene somministrato al neonato al momento della nascita.31 Il profilo di sicurezza è eccellente e la maggior parte degli studi riporta solo eventi non specifici lievi.31

HBIG nella madre con infezione da HBV

Oltre all’immunoprofilassi congiunta di routine per il neonato, una meta-analisi di 37 RCT dimostra l’efficacia dell’uso di HBIG nella madre prima del parto per ridurre la trasmissione verticale, presumibilmente dall’esposizione intrauterina all’HBV.32 Dosi multiple di HBIG nel terzo trimestre (tipicamente 100-200 lU IM a 28, 32, 36 settimane di gestazione) sembrano ridurre la trasmissione da madre a figlio attraverso la riduzione della carica virale materna e l’aumento dell’immunità passiva fetale dal trasferimento di anticorpi placentari in utero. Rispetto al placebo, c’è un rischio inferiore di trasmissione (indicato dalla carica virale dell’HBV, OR 0,15, CI 0,07-0,3; dall’HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29) con l’uso di HBIG nel terzo trimestre. Lo studio ha anche notato tassi più elevati di positività neonatale anti-HBs (OR 11,79, CI 4,69-29,61), suggestivi di livelli di protezione più elevati in coloro le cui madri hanno ricevuto HBIG. Nel follow-up a 9-12 mesi, il gruppo HBIG aveva tassi più bassi di infezione persistente (OR 0,33, CI 0,21-0,51) rispetto al placebo.32 Gli autori concludono che l’uso di HBIG nel terzo trimestre è una modalità efficace e sicura per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HBV.

Vaccino HBV

Il vaccino contro l’epatite B è disponibile dal 1981 con metodi derivati dal plasma e oggi sono disponibili in commercio diverse formulazioni e produzioni.33 La maggior parte dei moderni vaccini contro l’HBV sono prodotti mediante tecniche di DNA ricombinante che producono una proteina virale HBsAg purificata, che viene somministrata come iniezione intramuscolare in dosi multiple secondo il programma. Il vaccino viene in genere somministrato di routine ai neonati di madri portatrici di HBV in tre dosi separate: alla nascita, a 1 mese e a 6 mesi. L’esposizione alla proteina virale induce un’immunità adattativa che porta alla produzione sostenuta nel corso della vita di anticorpi contro l’HBV, in particolare anti-HBs. Poiché il vaccino HBV contiene solo la proteina virale purificata, l’infezione attiva non è un rischio. Non sono state trovate differenze tra i vaccini HBV ricombinanti e quelli derivati dal plasma in termini di efficacia.31

In termini di efficacia, una meta-analisi di più studi sul vaccino contro l’HBV ha riportato una riduzione significativa della trasmissione dell’HBV con il vaccino rispetto al placebo (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Inoltre, il vaccino da solo senza aggiunta di HBIG alla nascita può conferire tassi di protezione dell’> 83%.34 Oltre a fornire un’efficace profilassi post-esposizione al neonato, ci sono benefici associati a lungo termine per il bambino. In un follow-up decennale di un’ampia coorte (n = 972) di bambini taiwanesi e americani, vaccinati alla nascita, è stato riportato che dell’85% che ha sviluppato una risposta positiva al vaccino, solo 3 hanno sviluppato un’infezione cronica da HBV all’età di 10 anni. Al contrario, degli insuccessi del vaccino, la maggior parte (84,1%) aveva un’infezione cronica entro i 12 mesi di età.35

Immunoprofilassi combinata

L’immunoprofilassi congiunta con HBIG e vaccino anti-HBV ha dimostrato vantaggi nella riduzione della trasmissione da madre a figlio. La meta-analisi di 3 RCT ha rilevato che l’HBIG più il vaccino usati insieme hanno ridotto significativamente i tassi di infezione da HBV nel neonato rispetto al placebo (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 In confronto, l’HBIG più il vaccino rispetto al vaccino da solo ha un’efficacia superiore (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Pertanto, l’immunoprofilassi congiunta che utilizza HBIG e vaccino insieme è superiore a quella utilizzata da sola per ridurre i tassi di trasmissione dell’HBV ed è generalmente lo standard di cura.

Fallimento dell’immunoprofilassi

Il fallimento dell’immunoprofilassi, o infezione “breakthrough”, è definito come infezione persistente da HBV del neonato, che ha ricevuto la vaccinazione e/o HBIG, indicata da un HBsAg positivo o una carica virale di HBV misurabile a 9-12 mesi dopo il parto. I tassi di fallimento riportati vanno dall’1 al 14%12,15,27 nonostante l’immunoprofilassi. Il meccanismo alla base del fallimento dell’immunoprofilassi sembra essere la trasmissione intrauterina in cui il feto è già infetto in utero e quindi annulla i successivi effetti protettivi del vaccino o dell’HBIG.1

I fattori associati al fallimento includono la positività all’HBeAg e un’elevata carica virale dell’HBV.15,23,27 Livelli di DNA superiori a 1,0 × 108 copie/ml sono associati al fallimento dell’immunoprofilassi.27 Una meta-analisi di tre studi clinici randomizzati del programma decennale di vaccinazione neonatale olandese ha riportato un’efficacia del 100% dell’immunoprofilassi se la carica virale dell’HBV è inferiore a 150 pg/mL (circa 107 copie/mL) e solo il 68% se superiore a tale soglia.36 Anche se i tassi di fallimento riportati dell’immunoprofilassi combinata post-esposizione variano notevolmente, a seconda della posizione geografica, dell’epoca dello studio, e la quantificazione della carica virale dell’HBV dipende dai test utilizzati all’epoca, è chiaro che il fallimento si verifica in una significativa minoranza di casi e che una carica virale elevata ha maggiori probabilità di determinare il fallimento.

Profilassi con agenti antivirali

Poiché la percentuale di trasmissioni di HBV non viene prevenuta nonostante l’immunoprofilassi congiunta come indicato sopra, gli agenti antivirali possono essere utilizzati per ridurre ulteriormente il rischio di trasmissione verticale. Diminuendo la carica virale materna, la trasmissione placentare diminuisce e porta a tassi di infezione intrauterina più bassi.32 Diversi agenti antivirali sono attualmente utilizzati per il trattamento delle infezioni croniche da HBV in pazienti non incinte; tuttavia, devono essere prese in considerazione ulteriori considerazioni perché i farmaci antivirali, sebbene sicuri e ben tollerati nell’adulto, possono comportare rischi teratogeni per il feto in via di sviluppo. È importante capire che gli agenti antivirali efficaci contro l’HBV non hanno un’indicazione autorizzata in gravidanza e il loro uso in gravidanza è considerato off-label.

Se considerato per l’uso, gli agenti antivirali sono in genere iniziati nel tardo secondo o terzo trimestre di gravidanza. Il motivo è che la trasmissione intrauterina avviene principalmente dopo 28 settimane di gestazione, con studi sulla placenta che mostrano una scarsa trasmissione nel primo e secondo trimestre.10,38 Inoltre, il terzo trimestre è una finestra relativamente sicura per l’uso materno di farmaci in generale, poiché l’organogenesi fetale è in gran parte completata in questa fase e quindi il rischio di teratogenicità è ridotto. Questi punti temporali sono approssimativi e il medico dovrà anche considerare la carica virale iniziale che, in un giovane adulto sano, può essere superiore a cento milioni di copie/ml, e il tempo fino al parto.

Il Registro di Gravidanza Antiretrovirale conserva dati su vari farmaci che sono stati usati in tutti i trimestri di gravidanza e la loro sicurezza fetale è stata valutata. I dati esistenti sul tasso complessivo di difetti alla nascita con lamivudina o tenofovir è del 2,8% (CI 2,5-3,2%), che non è significativamente diverso dalla popolazione di base (p = 0,90).39 Inoltre, il tasso di difetti alla nascita è simile in tutti e tre i trimestri.39

L’indicazione per l’uso di agenti antivirali non è stata stabilita con certezza, poiché le soglie per un aumento della trasmissione possono essere viste con una vasta gamma di carichi virali di HBV sensibili. Come sottolineato in precedenza, cariche virali di 105-108 copie/mL sono associate a un aumento del rischio di trasmissione verticale.25-27 Pertanto, è ragionevole considerare l’inizializzazione della terapia con farmaci antivirali > 105 copie/mL nel tardo secondo o terzo trimestre per un maggiore margine di sicurezza a seconda della carica virale.

È anche importante tenere presente il fatto che la paziente incinta con HBV cronico è a rischio di riattivazione durante la gravidanza. Anche le pazienti incinte non vaccinate non sono immuni all’HBV e, se esposte, possono contrarre l’HBV acuto. In queste circostanze, la terapia antivirale può anche essere necessaria per trattare la madre incinta, così come il feto40 o una riattivazione acuta dell’HBV cronico.41,42

Nei casi aneddotici citati, la lamivudina, come monoterapia o come parte della terapia combinata, è stata utilizzata all’inizio o alla fine del secondo trimestre con successo nella stabilizzazione dell’insufficienza epatica della madre e senza complicazioni per la gravidanza o sequele per il neonato. Questi casi illustrano la necessità di seguire la biochimica epatica materna durante la gravidanza. L’importanza del monitoraggio della biochimica epatica durante la gravidanza è sottolineata da un rapporto di riattivazione acuta durante la gravidanza che ha portato all’interruzione della gravidanza e al trapianto urgente di fegato.43

Un problema clinico correlato riguarda le donne con HBV cronico che sono in terapia antivirale cronica al momento della gravidanza. Una pratica comune è quella di sospendere gli agenti antivirali, per paura della teratogenicità soprattutto durante il primo e l’inizio del secondo trimestre. Un piccolo studio dalla Corea44 ha riportato che circa la metà delle pazienti svilupperà aumenti delle ALT sieriche fino a 5 volte il limite superiore della norma, sebbene non sia stato riportato alcuno scompenso epatico. Non inaspettatamente, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato una viremia HBV attiva dopo la sospensione degli agenti antivirali. Il rischio di una ricaduta delle ALT era maggiore in coloro che avevano un’ALT elevata prima di iniziare gli agenti antivirali prima della gravidanza.

È importante tenere a mente che le pazienti che hanno richiesto agenti antivirali prima della gravidanza sono un gruppo diverso dalla maggioranza delle portatrici sane croniche con malattia clinicamente quiescente. Quest’ultimo gruppo costituisce la maggioranza delle pazienti ed è ben noto che la maggior parte delle portatrici di HBV in gravidanza avrà una biochimica epatica normale per tutta la durata della gravidanza, anche se una minoranza significativa che è sieropositiva per l’HBeAg può avere una ricaduta dell’epatite dopo la gravidanza.45 Chiaramente la paziente incinta con HBV dovrà essere sottoposta a un attento monitoraggio della biochimica epatica in vista della terapia antivirale se clinicamente necessaria. Il monitoraggio della biochimica epatica sarà necessario anche dopo il parto e le madri per le quali è stata iniziata una terapia antivirale per la profilassi neonatale potrebbero aver bisogno di continuare con gli agenti antivirali per alcuni mesi dopo il parto.

Questa ultima sezione si concentrerà sui singoli antivirali che hanno prove a sostegno del loro uso in gravidanza. La tabella 1 fornisce un riassunto.

Lamivudina

Lamivudina è un farmaco di categoria C in gravidanza secondo la classificazione della US Food and Drug Administration che indica che studi sulla riproduzione animale hanno riportato effetti avversi e che c’è un’assenza di studi controllati in donne incinte ma i potenziali benefici possono rendere appropriato l’uso nonostante i rischi.46 Appartiene a una classe di farmaci noti come inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) e agisce per inibire la replicazione dell’HBV DNA. Il regime usualmente studiato è di 100 mg/giorno a partire dalla 28a settimana di gestazione fino a un mese dopo il parto.37 L’uso della lamivudina nel terzo trimestre dimostra una diminuzione del 12 – 23,7% dell’incidenza dell’infezione intrauterina nel neonato rispetto al placebo, secondo una meta-analisi di Shi, et al.37 C’era anche una diminuzione significativa della carica virale dell’HBV DNA nel braccio della lamivudina rispetto al placebo.47 A seconda del metodo di diagnosi dell’HBV nel neonato, l’OR è 0,38 CI 0,15-0,94 p = 0,04 per la presenza di HBsAg, e OR 0,22 CI 0,12-0,40 p 37 Un’altra meta-analisi suggerisce che iniziare la lamivudina a 28 settimane è più efficace che iniziare a 32 settimane, con tassi ridotti di interruzione dell’infezione da HBV da madre a figlio.48 È importante notare che non sono stati osservati effetti avversi significativi nel corso del trattamento e del follow-up.37,48

La sicurezza dell’uso della lamivudina prima della gravidanza, proseguita durante le prime e ultime fasi della gravidanza, è stata anche recentemente studiata.49 In 92 gravidanze, sono state notate solo due anomalie fetali: un emangioma del cuoio capelluto e una paralisi cerebrale. I ricercatori hanno notato che il tasso di anomalie fetali non era maggiore rispetto alle madri che non ricevevano lamivudina e hanno concluso che la lamivudina era sicura nel primo trimestre di gravidanza e durante tutta la gravidanza.

Nonostante l’efficacia riportata della lamivudina nel ridurre il rischio di trasmissione dell’HBV, il farmaco ha dei limiti che lo rendono una scelta non ottimale per le donne in gravidanza. È ben noto che la lamivudina ha una bassa soglia per lo sviluppo di resistenza, con un’incidenza del 24% di resistenza dopo un anno di utilizzo in pazienti non incinte e un’incidenza del 70% dopo quattro anni.50 Lo sviluppo di resistenza alla lamivudina può anche aumentare il rischio di resistenza ad altri agenti antivirali dell’HBV.51 Se si considera la potenza relativamente bassa della lamivudina rispetto ad altri agenti antivirali dell’HBV,52 il fatto che la popolazione target in gravidanza avrebbe una carica virale elevata e la maggiore probabilità di sviluppare ceppi di HBV resistenti agli antivirali con l’aumentare della carica virale, allora è chiaro che la lamivudina è una scelta subottimale con potenziali rischi a valle per la madre in termini di futuro uso antivirale dopo la gravidanza.

Telbivudina

La telbivudina è classificata come categoria di gravidanza B con la FDA statunitense che indica un rischio nullo o minimo di effetti sul feto negli studi sugli animali, ma mancano studi ben controllati sull’uomo o gli studi sugli animali riportano effetti avversi sul feto ma non studi ben controllati sull’uomo.39 La telbivudina è un analogo nucleosidico sintetico della timidina ed è un inibitore della trascrittasi inversa con attività contro l’HBV.

Telbivudina è stata segnalata per avere una potenza maggiore della lamivudina negli studi clinici sull’HBV.53 Sebbene si verifichi una resistenza alla telbivudina, il rischio è notevolmente inferiore a quello della lamivudina: 5% a un anno, 11% a due anni.54

La dose abituale utilizzata in gravidanza è di 600mg/die a partire dalla settimana 28 di gestazione fino a un mese dopo il parto.55 Sei studi sono stati inclusi in una metanalisi che ha valutato l’efficacia della telbivudina rispetto al placebo nel terzo trimestre di gravidanza per ridurre la trasmissione dell’HBV.55 I bracci di telbivudina hanno una carica virale di HBV DNA significativamente più bassa rispetto al placebo.55 Rispetto al placebo, i gruppi di telbivudina avevano tassi di trasmissione dell’HBV alla nascita e al follow-up a 9-12 mesi significativamente inferiori. A seconda del metodo di diagnosi dell’HBV, la telbivudina dimostra un RR di 0,18 CI 0,08-0,4 per la positività all’HBV DNA e un RR di 0,31 CI 0,2-0,49 per la presenza di HBsAg alla nascita. Al follow-up a 9-12 mesi, c’è un RR di 0,09 CI 0,04-0,22 per la carica virale dell’HBV DNA e un RR di 0,11 CI 0,04-0,31 per l’HBsAg (55). Rispetto al placebo, la telbivudina non presentava differenze negli effetti avversi principali.55

Tenofovir

Tenofovir è un farmaco di categoria B in gravidanza secondo la FDA statunitense.39 Appartiene alla classe NRTI e agisce sulla trascrittasi inversa dell’HBV. Il tenofovir è un potente agente antivirale dell’HBV56 e, a differenza di tutti gli altri farmaci antivirali dell’HBV, non è stato segnalato come associato alla resistenza al farmaco.57

Questo farmaco è stato usato nella popolazione non incinta come agente di prima linea contro l’HBV a causa della sua potenza e del suo favorevole profilo di resistenza; tuttavia, gli studi sul suo uso in gravidanza, nel contesto dell’HBV, sono limitati. Ciononostante, il tenofovir ha dimostrato efficacia e sicurezza in studi condotti su madri HIV mono-infette e HIV/HBV coinfette.58 La sicurezza neonatale dell’esposizione al tenofovir, a partire da prima e durante la gravidanza, è stata recentemente confermata in un ampio studio sull’HIV in Africa.59 Il tenofovir non è stato associato a un aumento del rischio di nati morti, anomalie congenite, disfunzioni renali o basso peso del neonato fino a due anni di follow-up. Un piccolo studio retrospettivo a New York che ha coinvolto undici madri HBV viremiche e HBeAg positive ha dimostrato una significativa riduzione della carica virale dopo l’uso di tenofovir nel terzo trimestre.60 Tutti gli undici bambini nati erano negativi per l’HBsAg al follow-up di 7-9 mesi. Non sono stati notati effetti avversi nella serie. Il dosaggio usuale di tenovovir è di 300 mg/die nel terzo trimestre a partire dalla 28a settimana di gestazione e continuato fino a un mese dopo il parto.

Sebbene lo studio sia promettente per l’efficacia del tenofovir nella prevenzione della trasmissione verticale dell’HBV, sono necessari ulteriori studi, compresi studi randomizzati controllati, per chiarire completamente il ruolo del farmaco in questo contesto.

Conclusioni e raccomandazioni

Gli autori sono fermamente convinti che, nel 2013, la trasmissione verticale dell’HBV sia completamente prevenibile e che anche un solo caso di trasmissione sia inaccettabile. L’immunoprofilassi post-esposizione che consiste nell’immunoglobulina per l’epatite B e nella vaccinazione contro l’HBV deve essere fornita ad ogni neonato di una madre portatrice di HBV. Tutte le portatrici di HBV in gravidanza devono essere sottoposte a monitoraggio biochimico del fegato durante e dopo la gravidanza. I flare di riattivazione dell’HBV durante e dopo il parto possono essere trattati con una terapia antivirale. Per quelle pazienti con una carica virale elevata, per le quali esiste un rischio significativo di fallimento dell’immunoprofilassi post-esposizione, gli agenti antivirali possono essere iniziati nel tardo secondo o terzo trimestre di gravidanza. Anche se non c’è consenso su una soglia di carica virale dell’HBV per iniziare la terapia antivirale, gli autori suggeriscono una soglia di un milione di copie/mL.

Abbreviazioni

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  ALT: alanina transaminasi.

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  Anti-HBs: anticorpo di superficie dell’epatite B.

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  DNA: acido desossiribonucleico.

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  FDA: Food and Drug Administration (USA).

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  HBeAg: epatite B e antigene.

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  HBIG: epatite B immunoglobulina.

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  HBsAg: antigene di superficie dell’epatite B.

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  HBV: virus dell’epatite B.

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  HIV: virus dell’immunodeficienza umana.

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  NRTI: inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa.

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  PCR: polymerase chain reaction.

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  RCT: studio controllato randomizzato.

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  VL: carica virale.

Discrezione finanziaria

Nessuna sovvenzione o supporto finanziario da dichiarare.