US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT: La fecondazione in vitro (IVF) è una forma di tecnologia riproduttiva assistita in cui il sistema riproduttivo di una donna viene stimolato artificialmente per produrre ovociti, che vengono estratti, fecondati in laboratorio e poi impiantati nell’utero. Questo è un processo a più fasi che deve essere attentamente controllato con l’uso di farmaci. I quattro componenti principali della FIV includono la downregulation pituitaria, l’iperstimolazione ovarica controllata, l’induzione dell’ovulazione e il supporto della fase luteale. A causa della complessa interazione dei vari farmaci utilizzati per replicare le diverse fasi del processo di fecondazione, i farmacisti dovrebbero essere una parte attiva del team sanitario della FIVET.
La fecondazione in vitro (FIVET) è un tipo di tecnologia riproduttiva assistita (ART) in cui il sistema riproduttivo di una donna viene stimolato artificialmente per produrre ovociti, o uova, che vengono estratti, fecondati in un laboratorio e impiantati nell’utero. Questa procedura è stata sviluppata per l’uso in donne con tube di Falloppio non funzionanti, ma ora è riservata a donne in cui le tecniche riproduttive hanno fallito o in donne la cui infertilità è dovuta a fattori maschili, endometriosi, fattori immunologici, infertilità inspiegabile, o altre cause.1,2
Overview
Il primo trasferimento riuscito di un embrione umano FIVET fu registrato da Steptoe e Edwards nel 1976; la gravidanza era però ectopica. Poco dopo, nel 1978, è stata ottenuta la prima gravidanza FIVET, e da allora il numero di centri FIVET e di procedure FIVET eseguite è sostanzialmente aumentato.3 Ciò è dovuto, in parte, al fatto che la FIVET porta al più alto tasso di gravidanza per ciclo.4 Il tasso di nati vivi per trasferimento è di circa il 41% nelle donne di età <35 anni.5
La FIVET è un processo a più fasi che comprende la stimolazione ovarica, l’induzione dell’ovulazione, la raccolta di ovociti, la fecondazione con lo sperma e il trasferimento degli ovociti fecondati nell’utero per l’impianto e la maturazione. Ogni fase deve essere attentamente controllata attraverso la somministrazione di farmaci. In ogni fase, ci sono diversi protocolli per l’uso di questi farmaci, e il regime farmacologico più appropriato e l’intervento terapeutico vengono scelti dopo un’accurata valutazione pretrattamento e una diagnosi accurata.1 La stimolazione ovarica controllata si ottiene con l’uso di analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e inibitori degli ormoni steroidei naturali, come il citrato di clomifene, l’ormone follicolo-stimolante ricombinante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH).
Generalmente, la fase di induzione richiede il monitoraggio quotidiano dei livelli di estradiolo nel siero e periodiche ecografie transvaginali.1 Se il protocollo prevede l’uso di agonisti del GnRH per la downregulation ipofisaria, questi agenti vengono iniziati nella fase luteale del ciclo, prima dell’induzione dell’ovulazione.1 Con il protocollo flare, l’agonista GnRH viene iniziato quando inizia la terapia con gonadotropine. Per stimolare le ovaie, il clomifene o la gonadotropina vengono iniziati dopo la comparsa delle mestruazioni. Una volta raggiunti i criteri minimi per l’innesco dell’ovulazione, l’ovulazione viene indotta, di solito con l’uso di gonadotropina corionica umana (hCG) o un agonista GnRH. Per la maggior parte dei programmi, i criteri minimi per indurre l’ovulazione sono la presenza di tre follicoli ovarici da 1,7 a 2 cm di diametro e un livello di estradiolo di 500 ng/L. Il numero di follicoli ovarici e il volume ovarico sono monitorati tramite ecografia. Gli ovociti vengono rimossi dai follicoli tramite aspirazione e incubati con lo sperma per permettere la fecondazione. Tra le 48 e le 72 ore dopo, gli embrioni che si scindono vengono trasferiti nell’utero e il supporto luteale, che di solito comporta l’uso di progesterone, viene iniziato per promuovere il successo dell’impianto embrionale.1,2,4,6
Disregolazione ipofisaria
Negli anni ’80, l’aggiunta di agonisti GnRH per stimolare l’ovaio e consentire il recupero degli ovociti prima dell’inizio della terapia con gonadotropine ha portato ad un aumento dei tassi di gravidanza per ciclo. Questo metodo è stato migliorato nel corso degli anni, con gli attuali regimi farmacologici e le tecniche di recupero che producono un gran numero di ovociti.1 Gli agonisti del GnRH e, più recentemente, gli antagonisti del GnRH sono utilizzati per avviare la downregulation ipofisaria.
Un regime di agonisti del GnRH può essere lungo (2 settimane), breve (8-10 giorni), o ultracorto (3 giorni). Una revisione sistematica Cochrane che ha confrontato protocolli di GnRH-agonisti lunghi con protocolli di GnRH-agonisti brevi non ha trovato alcuna differenza nei tassi di nati vivi e di gravidanze in corso. Tuttavia, c’era una moderata evidenza di più alti tassi di gravidanza clinica nel gruppo con protocollo lungo.6
Iperstimolazione ovarica controllata
Un certo numero di agenti diversi sono usati per ottenere un’iperstimolazione ovarica controllata. Questi includono clomifene, analoghi del GnRH, menotropine, urofollitropina, FSH altamente purificato e FSH umano ricombinante (rh-FSH).
Clomifene: Clomifene è una miscela racemica degli isomeri geometrici enclomifene e zuclomifene che si lega ai recettori degli estrogeni e induce l’ovulazione aumentando la produzione di gonadotropine pituitarie. Il clomifene occupa i recettori degli estrogeni molto più a lungo degli estrogeni stessi, riducendo così il numero di recettori disponibili, che l’ipotalamo interpreta come un calo dei livelli di estrogeni. Di conseguenza, il feedback negativo degli estrogeni sul rilascio di GnRH è inibito, il che promuove un aumento dei livelli circolanti di LH e FSH. LH e FSH stimolano le ovaie, portando all’ovulazione, la maturazione del follicolo ovarico, e lo sviluppo e la funzione del corpo luteo.1
Clomifene, che è facilmente assorbito dal tratto gastrointestinale, viene somministrato a 50 mg per via orale una volta al giorno per 5 giorni, a partire dal giorno 5 del ciclo mestruale.7 Questo regime può essere ripetuto per un massimo di altri due corsi, ciascuno dato 30 giorni di distanza, fino a quando la paziente risponde. Se la paziente non risponde al primo ciclo, il dosaggio può essere aumentato a 100 mg; tuttavia, è importante notare che gli effetti avversi sono legati alla dose, e quindi il dosaggio più basso possibile deve essere mantenuto. I pazienti che non rispondono dopo tre cicli devono essere rivalutati. L’inizio dell’attività farmacologica è visto in 5 a 10 giorni, e le concentrazioni plasmatiche di picco sono osservate in circa 6,5 ore. Clomifene circola in modo enteroepatico e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci attraverso l’eliminazione biliare.1 Circa la metà del farmaco viene escreta entro 5 giorni, ma il farmaco rimane rilevabile nelle feci fino a 6 settimane.8
Anche se il clomifene limita il numero di ovociti, non può essere usato insieme ad un analogo del GnRH per evitare la luteinizzazione prematura.1 Il suo uso è controindicato nelle malattie epatiche, nel sanguinamento uterino anormale di causa sconosciuta e nella gravidanza. Il clomifene deve essere usato con cautela in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) a causa della loro maggiore sensibilità a dosi normali di clomifene e il loro rischio di una risposta esagerata.7,8
I farmacisti devono avvertire i pazienti che stanno prendendo il clomifene circa la possibilità di visione offuscata e devono consigliare loro di non guidare se questo accade. I pazienti devono essere rassicurati che i sintomi di disturbi visivi si risolveranno dopo la sospensione del farmaco. I pazienti possono anche sperimentare vampate di calore e ingrossamento delle ovaie. In quest’ultimo caso, i pazienti devono essere consigliati di evitare qualsiasi attività che può causare un trauma alle ovaie, come gli esami pelvici, i rapporti sessuali e l’esercizio fisico.1
Analoghi del GnRH: Gli analoghi del GnRH includono la gonadotropina menopausale umana (hMG; conosciuta anche come menotropina), urofollitropina, FSH altamente purificato, rh-FSH, e FSH geneticamente modificato. Questi agenti stimolano la produzione follicolare ovarica in donne senza insufficienza ovarica primaria e provocano la crescita e la maturazione follicolare. Tuttavia, hanno una stretta finestra terapeutica che va da nessun effetto alla sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).1
Gli analoghi del GnRH non dovrebbero essere usati in pazienti con insufficienza ovarica primaria che può essere rilevata da alti livelli di FSH. Gli analoghi del GnRH sono anche controindicati in pazienti con disfunzioni tiroidee o surrenali evidenti, tumori ipofisari, sanguinamento uterino anormale di origine sconosciuta, ingrandimento ovarico (non causato da PCOS), o precedente ipersensibilità a uno di questi agenti.9 I pazienti devono essere avvertiti che l’uso di analoghi del GnRH può portare a OHSS e parti multipli. Poiché il loro uso porta ad un aumento del rischio di gravidanze multiple e di aborti spontanei, gli analoghi del GnRH devono essere usati con cautela e da operatori esperti.
Il farmacista deve accertarsi che la paziente abbia compreso appieno come iniettare correttamente il farmaco. Inoltre, per ridurre l’irritazione del sito di iniezione, si deve consigliare alla paziente di ruotare i siti di iniezione e di cambiare gli aghi dopo aver prelevato le menotropine e prima di un’iniezione. Se il paziente sperimenta irritazione al sito di iniezione, dovrebbe essere consigliato di applicare calore umido alla zona.1,9
Altri effetti avversi comuni includono crampi addominali, gonfiore addominale, dolore addominale e mal di testa. Poiché ci sono state segnalazioni di ipercoagulabilità nell’infarto cerebrale correlato all’OHSS, si deve esercitare cautela quando si usano analoghi del GnRH in pazienti che sono predisposti a disturbi della coagulazione.1
Menotropine: Le menotropine sono una miscela di FSH e LH purificata dall’urina di donatori in menopausa. Le menotropine sono disponibili come Repronex o Menopur, entrambe iniezioni SC contenenti 75 UI di FSH e LH per fiala.10,11 Repronex può anche essere somministrato IM. Repronex è prodotto attraverso un processo di purificazione in 24 fasi, e il metodo di estrazione di Menopur è ancora più complesso.12 Le menotropine, insieme a hCG, sono indicate per lo sviluppo follicolare multiplo (stimolazione ovarica controllata) e l’induzione dell’ovulazione in pazienti che hanno precedentemente ricevuto la soppressione ipofisaria.10 Uno studio che ha confrontato la somministrazione SC dei due farmaci ha rilevato che Menopur ha un profilo di sicurezza e tollerabilità migliore rispetto a Repronex.13
Il dosaggio iniziale di Menopur è di 225 UI al giorno; dopo 5 giorni, possono essere effettuati aggiustamenti di non più di 150 UI per aggiustamento.11 Repronex può essere iniziato a un dosaggio di 225 UI, e possono essere effettuati aggiustamenti da 75 a 150 UI ogni 2 giorni. La dose massima giornaliera di Repronex non deve superare 450 UI, e l’uso oltre 12 giorni non è raccomandato.10
Urofollitropina: Questo agente, la seconda generazione di analoghi del GnRH, contiene una preparazione altamente purificata di FSH umano e una quantità minima di LH. Viene utilizzato in combinazione con hCG per produrre l’ovulazione in donne che sono state precedentemente sottoposte a soppressione ipofisaria.12 Urofollitropina è anche indicato per lo sviluppo di follicoli multipli come parte di un ciclo ART in donne ovulatorie che sono state precedentemente sottoposte a soppressione ipofisaria. La marca disponibile è Bravelle, che fornisce 75 UI per iniezione SC o IM.12 Il dosaggio raccomandato è 225 UI al giorno per 5 giorni. Gli aggiustamenti del dosaggio possono essere fatti una volta ogni 2 giorni e non devono superare le 75-150 UI per aggiustamento. La dose massima giornaliera è di 450 UI al giorno.
FSH altamente purificato: FSH altamente purificato è un agente di terza generazione che contiene più FSH di urofollitropina. Viene somministrato SC piuttosto che IM ed è efficace quanto la follitropina nel raggiungere l’induzione dell’ovulazione e la gravidanza.1 Fertinex (EMD Serono) non è più commercializzato negli Stati Uniti, ma le versioni generiche sono ancora disponibili.
rh-FSH: Questo agente di quarta generazione, che è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante, è costituito da due non covalentemente legati, glicoproteine non identici designati come l’alfa e beta-subunità.14 rh-FSH è privo di LH e offre una migliore coerenza da lotto a lotto di vecchi prodotti FSH. È commercializzato come Gonal-f RFF, una polvere sterile e liofilizzata per iniezione SC dopo la ricostituzione. Ogni fiala monodose di Gonal-f RFF contiene 82 UI (6 mcg) di follitropina alfa e fornisce 75 UI. La farmacocinetica di rh-FSH è simile a quella di urofollitropina. Gonal-f RFF deve essere iniziato a 225 a 300 UI al giorno SC somministrato per 5 giorni. Il dosaggio può essere regolata da 75 a 150 UI al giorno, ogni 3 a 5 giorni, fino ad un massimo di 450 UI / giorno.15 Poiché rh-FSH contiene <1% di proteine contaminanti, la maggior parte dei pazienti esperienza poco o nessun dolore al sito di iniezione. Tuttavia, rH FSH è associato con il potenziale di immunogenicità.1
Induzione dell’ovulazione
In IVF, l’ovulazione può essere indotta con l’uso di hCG, un ormone che replica l’effetto di un aumento di LH nel normale ciclo mestruale. Negli Stati Uniti, Novarel è la marca indicata per questo scopo. Viene somministrato dalla paziente come iniezione IM 1 giorno dopo l’ultimo giorno di menotropine o qualsiasi altro analogo delle gonadotropine. Ogni fiala di Novarel contiene 10.000 UI, e il dosaggio varia da 5.000 e 10.000 UI.15 Novarel è associato a nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, mal di testa, reazioni sul sito di iniezione, irritabilità, depressione, edema, agitazione e ginecomastia. Può anche provocare OHSS.
Sostegno della fase luteale
La fase luteale, che è la seconda metà del ciclo mestruale, inizia con la formazione del corpo luteo e termina con la gravidanza o le mestruazioni. Il progesterone è l’ormone principale in questa fase, e poiché l’ipofisi è downregolata all’inizio del ciclo durante il trattamento FIVET, è necessario un supporto.16 Il supporto è di solito sotto forma di integrazione di progesterone, che ha dimostrato di migliorare i tassi di impianto e di gravidanza. anche l’integrazione di hCG può essere impiegato; tuttavia, poiché è associato con OHSS, hCG non è la prima scelta.16
Tipicamente, il progesterone è iniziato la sera dopo il recupero degli ovuli. Di solito viene somministrato per via IM o come inserto vaginale poiché, se somministrato per via orale, può essere scomposto nel tratto gastrointestinale.16 Il supporto viene continuato per un minimo di 30 giorni dopo la conferma della prova di laboratorio della gravidanza. L’inserto vaginale ha dimostrato di essere altrettanto efficace dell’iniezione IM ed è meglio tollerato dalle pazienti. Le donne che prendono il progesterone possono sperimentare effetti avversi come mal di testa, tenerezza al seno e irritazione vaginale, bruciore e leggero sanguinamento.16
Altre letture
Sono stati introdotti vari protocolli di stimolazione per l’iperstimolazione ovarica controllata delle pazienti sottoposte a FIV. Poiché i dettagli di questi protocolli vanno oltre lo scopo di questo articolo, il lettore interessato è rimandato a queste utili recensioni: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Confronto dei diversi protocolli di stimolazione utilizzati nella fecondazione in vitro: una revisione. Ann Transl Med. 2015;3:137; e 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Protocollo di stimolazione ovarica nella FIVET: una revisione aggiornata della letteratura. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Conclusione
La FIVF è stata utilizzata con successo per molti anni. Poiché la FIVF comporta l’interazione di una serie di farmaci che devono essere somministrati con attenzione, i farmacisti clinici dovrebbero essere inclusi come parte attiva del team sanitario della FIVF. Il farmacista può consigliare il team sanitario non solo sulla scelta del farmaco, ma anche sul dosaggio appropriato, la ricostituzione (se necessario) e la somministrazione, in particolare per gli analoghi del GnRH che possono essere auto-somministrati.
1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. Fecondazione in vitro. Una revisione della terapia farmacologica e gestione clinica. Farmaci. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization. 3rd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Tecnologia di riproduzione assistita. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Accessed April 14, 2016.
4. Van Voorhis BJ. Fecondazione in vitro. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, ed. Martindale: The Complete Drug Reference. 34a ed. Londra, Inghilterra: Pharmaceutical Press; 2005.
8. Medscape. Clomifene. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Accessed April 24, 2016.
9. Medscape. Menotropine. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Accessed April 24, 2016.
10. Repronex (menotropine). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Acceduto il 19 aprile 2016.
11. Menopur (menotropine) foglietto illustrativo. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; febbraio 2014.
12. Bravelle (urofollitropina) foglietto illustrativo. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; febbraio 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Menopur somministrato per via sottocutanea, una nuova gonadotropina menopausale umana altamente purificata, causa significativamente meno reazioni del sito di iniezione di Repronex in soggetti sottoposti a fecondazione in vitro. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropina alfa) foglietto illustrativo. Rockland, MA: EMD Serono, Inc; ottobre 2013.
15. Novarel (gonadotropina corionica) foglietto illustrativo. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; luglio 2012.
16. Yanushpolsky EH. Supporto della fase luteale nella fecondazione in vitro. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
