REVIEW ARTICLE
Fibrosi cistica negli adulti: aspetti diagnostici e terapeutici*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Professore aggiunto presso il Dipartimento di Medicina Interna della Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Università Federale del Rio Grande do Sul, Scuola di Medicina, Porto Alegre, Brazil
IIAdjunct Professor in the Department of Pediatrics and Child Care at the Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil
Correspondence to
ABSTRACT
Una volta considerata una malattia infantile, la fibrosi cistica è ora anche una malattia degli adulti. L’aumento della longevità ha portato all’invecchiamento della popolazione di fibrosi cistica. I conseguenti problemi medici legati all’età tra gli adulti con fibrosi cistica hanno aumentato le esigenze di assistenza medica. Queste esigenze vengono soddisfatte da un numero crescente di pneumologi non pediatrici e altri specialisti non pediatrici. L’obiettivo di questa revisione è stato quello di riassumere le conoscenze attuali sulla diagnosi e sul trattamento della fibrosi cistica negli adulti. Nella maggior parte dei casi, la diagnosi è suggerita da manifestazioni di malattia cronica sinopolmonare e insufficienza pancreatica esocrina. La diagnosi è confermata da un risultato positivo del test del sudore. I pazienti adulti possono, tuttavia, presentare sufficienza pancreatica e caratteristiche cliniche atipiche, a volte in combinazione con risultati normali o borderline del test del sudore. In questi casi, l’identificazione delle mutazioni della fibrosi cistica e la misurazione della differenza di potenziale nasale possono avere un’utilità diagnostica. L’approccio terapeutico standard alla malattia polmonare comprende l’uso di antibiotici, liberazione delle vie aeree, esercizio, mucolitici, broncodilatatori, ossigenoterapia, agenti antinfiammatori e supporto nutrizionale. L’applicazione appropriata di queste terapie fa sì che la maggior parte dei pazienti con fibrosi cistica sopravviva in età adulta con una qualità di vita accettabile.
Parole chiave: Fibrosi cistica; Diagnosi; Terapeutica; Mucoviscidosi.
Introduzione
La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica ad eredità autosomica recessiva. È causata da mutazioni in un gene situato sul braccio lungo del cromosoma 7.(1) Questo gene è responsabile della codifica di una proteina di 1480 aminoacidi nota come proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator).(2,3) La proteina CFTR costituisce un canale per il cloruro nella membrana apicale delle cellule epiteliali esocrine, regolando e partecipando al trasporto di elettroliti attraverso le membrane cellulari.(4) L’espressione clinica della malattia è molto varia. In generale, la FC si presenta come un’alterazione multisistemica, caratterizzata da una progressiva perdita della funzione polmonare, insufficienza pancreatica esocrina, malattie epatiche, disturbi della motilità intestinale, infertilità maschile (azoospermia ostruttiva) ed elevate concentrazioni di elettroliti nel sudore.(5,6)
Fino a meno di 70 anni fa, la malattia, descritta da Andersen nel 1938 come “fibrosi cistica del pancreas”,(7) era quasi sempre mortale entro il primo anno di vita. Nel corso degli anni, i progressi nella conoscenza della fisiopatologia e del trattamento della FC hanno aumentato la sopravvivenza di questi pazienti. Negli Stati Uniti, la sopravvivenza media è attualmente di 36,5 anni, e il 43% di tutti i pazienti FC ha più di 18 anni.(8)
L’aumento della longevità nei pazienti FC ha comportato una maggiore proporzione di problemi medici legati all’età e di complicazioni legate alla progressione della malattia, modificando le esigenze di assistenza sanitaria. Ciò ha richiesto in particolare il coinvolgimento di diversi specialisti non pediatrici nel trattamento di questi pazienti. Poiché le manifestazioni polmonari della malattia sono progressive e costituiscono il principale fattore determinante della sua prognosi, gli pneumologi non pediatrici giocano un ruolo importante nel trattamento multidisciplinare dei pazienti affetti da FC.(8)
L’obiettivo di questo articolo era di passare in rassegna i principali aspetti diagnostici e terapeutici della FC negli adulti.
Diagnosi
La tabella 1 mostra i criteri diagnostici della FC. Per essere diagnosticato con la FC, un individuo deve presentare almeno un reperto fenotipico (Tabella 1), avere una storia familiare di FC, o risultare positivo al test neonatale per la FC, oltre a presentare prove laboratoriali di disfunzione CFTR, test del sudore positivo o differenza di potenziale nasale (NPD) positiva o avere le due mutazioni del gene CFTR note per causare la FC.(5,9)
Test del sudore
Il test del sudore con iontoforesi quantitativa con pilocarpina è il gold standard per la conferma della diagnosi di FC.(5,9,10) I metodi di raccolta sono la procedura Gibson-Cooke e il sistema di raccolta del sudore Macroduct (Wescor, Logan, UT, USA). In entrambi, il sudore viene stimolato tramite ionoforesi con pilocarpina, dopodiché viene raccolto con un filtro di carta o una garza (Gibson-Cooke) o in un tubo microbore (Wescor). Il campione viene poi analizzato per determinare la concentrazione di cloruro di sodio. Il volume minimo di sudore accettabile è di 75 mg nella procedura Gibson-Cooke e di 15 mL per il sistema Macroduct.(5,9)
Altri metodi, come la misurazione della conducibilità (misurazione non selettiva degli ioni) e la misurazione dell’osmolarità, possono essere utilizzati come test di screening. In questo caso, i valori alterati o errati devono essere confermati con un test quantitativo del sudore.(5,9)
Il test del sudore deve sempre essere interpretato nel contesto clinico. Il cloruro fornisce la migliore discriminazione diagnostica. La misurazione del sodio è utile come controllo di qualità. Valori molto discordanti indicano problemi nella raccolta o nell’analisi. Una concentrazione di cloruro superiore a 60 mmol/L è coerente con una diagnosi di FC. Valori di cloruro tra 40 e 60 mmol/L sono considerati borderline.(5,9)
Ogni test del sudore dovrebbe essere eseguito almeno due volte in ogni paziente, preferibilmente con un intervallo di settimane tra i test. Ogni test del sudore positivo dovrebbe essere ripetuto o confermato dall’analisi delle mutazioni. Un test del sudore che produce un valore limite dovrebbe essere ripetuto. Se il risultato rimane inconcludente, dovrebbero essere eseguiti ulteriori test diagnostici.(5)
Analisi delle mutazioni
L’identificazione di mutazioni note come causa della FC in ciascuno dei geni CFTR, nel contesto di una storia clinica o familiare coerente con la FC, conferma la diagnosi. Tuttavia, il ritrovamento di una sola mutazione o di nessuna mutazione nel gene CFTR non esclude la diagnosi di FC.(9) Sono stati riportati casi di FC non classica in cui non c’è evidenza di mutazione nei geni CFTR.(11-13) Pertanto, l’esistenza di genotipi complessi, di fattori modificanti e di mutazioni attenuanti richiede che i risultati clinici siano presi in considerazione durante il processo di formulazione di una diagnosi di FC.(14)
L’analisi delle mutazioni presenta un’elevata specificità per confermare una diagnosi di FC.(9) Tuttavia, la sua sensibilità per la conferma della FC è bassa, poiché esiste un gran numero di mutazioni (oltre 1000) che sono note per causare la FC, e i pannelli commerciali disponibili per questa analisi studiano solo una minoranza di queste mutazioni.(8) Pochi centri di riferimento hanno accesso a pannelli che analizzano un numero maggiore di mutazioni o possono eseguire il sequenziamento genetico per la diagnosi dei casi più atipici.(10)
Differenza di potenziale nasale
Le anomalie nel trasporto ionico nell’epitelio respiratorio dei pazienti con FC sono associate a un modello NPD alterato. In particolare, tre caratteristiche distinguono la FC: a) elevata NPD basale; b) maggiore inibizione della NPD dopo perfusione nasale con amiloride; e c) pochi o nessun cambiamento nella NPD dopo perfusione dell’epitelio nasale con una soluzione di isoproterenolo senza cloruro.(9)
Una NPD elevata, accompagnata da una storia familiare di FC o un profilo clinico suggestivo della malattia, supporta la diagnosi di FC. Tuttavia, l’assenza di un aumento della NPD non esclude una diagnosi di FC, poiché un risultato falso-negativo può verificarsi in presenza di un epitelio infiammato. Si raccomanda di valutare la NPD almeno due volte – in momenti diversi.(9) Tuttavia, questa tecnica è disponibile solo in centri altamente specializzati e richiede una rigorosa standardizzazione.(8)
Test complementari
Nella valutazione diagnostica iniziale, vengono utilizzati altri test complementari. In modo secondario, contribuiscono alla diagnosi, alla valutazione della gravità della malattia e alla pianificazione di approcci terapeutici specifici. Essi comprendono la valutazione della funzione pancreatica, la funzione polmonare, la microbiologia dell’espettorato, i seni facciali e il sistema genitourinario maschile (screening per l’azoospermia ostruttiva).(10)
Il paziente adulto
Anche se la diagnosi di FC viene solitamente fatta durante l’infanzia (nel primo anno di vita nel 70% dei casi), la frequenza della diagnosi nella vita adulta è aumentata.(8)
In generale, i pazienti diagnosticati nella vita adulta presentano forme non classiche di FC. Sebbene tali pazienti presentino una malattia respiratoria cronica, questa è meno grave di quella osservata nei pazienti con FC ad esordio precoce, e l’incidenza dell’infezione da Pseudomonas aeruginosa è inferiore, così come la frequenza dell’insufficienza pancreatica, nei pazienti con FC ad esordio tardivo rispetto a quelli diagnosticati durante l’infanzia. Un altro fattore che contribuisce alla difficoltà diagnostica è che un numero considerevole di questi pazienti presenta risultati del test del sudore normali o borderline.(15-17)
Un gruppo di autori ha descritto 28 casi di pazienti che vivevano a Salvador, in Brasile, con diagnosi di FC in età adulta.(18) L’età media era di 31,1 anni, il 53,7% era nero o mulatto e il 43% presentava P. aeruginosa nell’espettorato. Gli autori hanno sottolineato l’importanza di indagare sulla FC nei pazienti adulti con infezioni respiratorie ricorrenti, sinusite e bronchiectasie. Un altro gruppo di autori ha descritto 54 pazienti con diagnosi di FC in età adulta a Campinas, in Brasile.(19) In quello studio, l’età media era di 41,8 anni e il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) era del 52%. Inoltre, l’85% dei pazienti presentava tosse cronica produttiva, il 6% presentava diarrea grassa o grasso nelle feci, e il 48% presentava P. aeruginosa nella coltura dell’espettorato.
Nonostante queste differenze, i criteri diagnostici della FC per i bambini sono gli stessi utilizzati per gli adulti.(9) Oltre a ripetere il test del sudore, in generale la diagnosi richiede un’analisi più completa delle mutazioni. Anche se la determinazione della NPD potrebbe essere utile, la difficoltà di standardizzare il test è un fattore limitante nella pratica clinica.(15) In assenza di sintomi gastrointestinali, la diagnosi differenziale dovrebbe includere la discinesia ciliare, la carenza di immunoglobuline G e la sindrome di Young.(5)
Trattamento
Poiché la FC è una malattia complessa, il trattamento deve essere olistico. L’uso del modello di approccio multidisciplinare per trattare la malattia si basa sull’osservazione che la creazione di centri di cura completi per la FC è legata alla prognosi progressivamente migliore dei pazienti.(8,20) Pertanto, le raccomandazioni per i centri per adulti seguono il modello multidisciplinare di successo dei centri pediatrici.(8)
Nonostante i grandi progressi nella conoscenza della FC, il trattamento della malattia continua a concentrarsi sulla risoluzione dei sintomi e sulla correzione delle disfunzioni d’organo.(21,22)
Anche se la FC è una malattia multisistemica, la compromissione polmonare è la principale causa di morbilità e mortalità.(23) Sebbene il corso della componente polmonare della malattia sia invariabilmente un deterioramento progressivo, un approccio terapeutico appropriato può rallentare la sua progressione.(23,24)
Il regime terapeutico standard per le manifestazioni polmonari include i seguenti: a) terapia antibiotica; b) esercizio e igiene bronchiale; c) agenti mucolitici; d) broncodilatatori; e) agenti antinfiammatori; f) supporto nutrizionale; e g) integrazione di ossigeno.(8,23-25)
Terapia antibiotica
Gli antibiotici sono la pietra angolare del trattamento della componente polmonare della FC. I pazienti con FC dovrebbero essere valutati di routine, idealmente ogni quattro mesi, e i test dovrebbero includere la microbiologia e l’antibiogramma dell’espettorato.(8)
Gli antibiotici possono essere usati in quattro situazioni cliniche specifiche nella FC: a) nel trattamento delle esacerbazioni infettive; b) nell’eradicazione o nel trattamento a lungo termine dell’infezione da Staphylococcus aureus; c) nella prima eradicazione dell’infezione da P. aeruginosa; e d) nel trattamento soppressivo dell’infezione cronica da P. aeruginosa.(26)
I pazienti con FC possono presentare un peggioramento periodico delle manifestazioni polmonari dovuto a infezioni respiratorie, all’esposizione a inquinanti atmosferici o a iperreattività bronchiale.(27) A seconda della gravità del profilo clinico, si usano antibiotici orali o endovenosi nel trattamento intermittente delle esacerbazioni.(26) Per i pazienti che presentano esacerbazioni più gravi, si raccomanda un trattamento con antibiotici endovenosi per 14-21 giorni, e l’ospedalizzazione è generalmente necessaria.(25) La scelta degli antibiotici si basa sull’esame delle colture dell’espettorato e sui risultati dell’antibiogramma più recente.(21,24) Gli obiettivi della terapia antibiotica comprendono i patogeni specificamente legati alla FC, come P. aeruginosa, S. aureus e Burkholderia cepacia.(23) Poiché P. aeruginosa è il patogeno più frequentemente isolato negli adulti con FC,(8,28) il trattamento con fluorochinoloni per le esacerbazioni lievi, mentre la combinazione di un antibiotico beta-lattamico con un aminoglicoside è indicata per il trattamento delle esacerbazioni gravi.(8)
Generalmente, S. aureus è il primo batterio coltivato nel secreto respiratorio dei bambini con FC, rimanendo un importante patogeno negli adulti.(29) Gli approcci per il trattamento dello S. aureus includono, oltre alla terapia antibiotica durante le esacerbazioni, un breve ciclo di antibiotici quando la coltura dell’espettorato è positiva e una terapia antibiotica prolungata dal momento della diagnosi.(22,29) Molti autori raccomandano l’eradicazione precoce di questo batterio, utilizzando un ciclo di antibiotici per due o quattro settimane, anche in assenza di sintomi.(22) Anche se l’eradicazione di successo si ottiene nel 75% dei casi, la recidiva dell’infezione si verifica dopo la sospensione degli antibiotici.(30) La terapia antibiotica continua con flucloxacillina, iniziata dal momento della diagnosi, ha dimostrato di comportare tassi più bassi di colture positive allo S. aureus, meno tosse e tassi più bassi di ospedalizzazione.(31) Tuttavia, il trattamento continuo anti-stafilococco può aumentare l’incidenza dell’infezione con P. aeruginosa.(32) Al momento non ci sono prove sufficienti per definire l’uso di una terapia antibiotica profilattica per l’infezione da S. aureus.(33)
L’acquisizione e la persistenza di P. aeruginosa nel tratto respiratorio inferiore dei pazienti FC sono associate a tassi più elevati di morbilità e mortalità.(34) Inizialmente, i ceppi isolati hanno un aspetto non mucoide e sono sensibili a più antibiotici.(35) Questi ceppi di infezione recente possono essere eliminati con un trattamento aggressivo con antibiotici. Tuttavia, nel tempo, emergono i ceppi di P. aeruginosa del fenotipo mucoide, che sono associati a un declino più accelerato della funzione polmonare e a un maggior rischio di morte. L’infezione cronica con P. aeruginosa del fenotipo mucoide è tipicamente impossibile da eradicare, e l’obiettivo della terapia antibiotica si rivolge allora alla soppressione del patogeno.(36) Pertanto, quando P. aeruginosa è il batterio inizialmente identificato, è stato raccomandato un trattamento precoce e aggressivo per eradicare il patogeno e prevenire l’infezione cronica. Tuttavia, nella gestione dell’eradicazione precoce di P. aeruginosa, rimane l’incertezza riguardo al miglior regime terapeutico e alla sua durata. Un’alternativa pratica a questo approccio consiste nel somministrare la combinazione di ciprofloxacina orale e colistina inalata per un periodo da tre a sei settimane. Nei pazienti che presentano recidive o in quelli con identificazione iniziale di ceppi mucoidi, si raccomanda un corso più prolungato (tre mesi).(37) L’uso di tobramicina per via inalatoria per 28 giorni ha anche dimostrato di ottenere un tasso significativo di eradicazione.(38) È stato anche dimostrato che la combinazione di antibiotici per via endovenosa e inalatoria è efficace per eradicare tali batteri, anche se questa strategia presenta svantaggi economici e logistici.(37)
L’uso di antibiotici per via inalatoria è stato impiegato come forma di trattamento soppressivo dell’infezione cronica da P. aeruginosa, con prove di miglioramento del decorso clinico e del risultato funzionale.(39) Gli studi iniziali hanno utilizzato aminoglicosidi, soprattutto tobramicina, a dosi di 60-80 mg (nebulizzati, due o tre volte al giorno). La colistina è stata ampiamente utilizzata in Europa a dosi di 500.000-1.000.000 UI (nebulizzata, due volte al giorno). Una preparazione di tobramicina senza fenolo per via inalatoria, somministrata a dosi di 300 mg due volte al giorno, per 28 giorni con un intervallo libero di 28 giorni, è la forma di trattamento che è stata più ampiamente studiata negli studi clinici. Nonostante questi progressi, c’è ancora una mancanza di prove per definire il miglior farmaco per la soppressione cronica.(26)
Le prove per l’uso cronico di antibiotici orali negli adulti con FC sono piuttosto inconcludenti, e questa strategia non è quindi raccomandata.(8) Tuttavia, è stato dimostrato che il trattamento con macrolidi orali migliora la funzione polmonare e riduce la frequenza delle esacerbazioni nei pazienti con P. aeruginosa. I principali effetti avversi dimostrati sono nausea e diarrea. Sono state osservate anche epatotossicità e ototossicità. I macrolidi sembrano esercitare i loro effetti agendo sul batterio patogeno (influenzando la formazione del biofilm di P. aeruginosa) e sull’ospite (effetti immunomodulatori). Il beneficio dell’uso prolungato dell’azitromicina sembra estendersi ai pazienti senza infezione da P. aeruginosa. C’è una grande eterogeneità nella risposta all’azitromicina. Le dosi studiate di azitromicina sono 250-500 mg/giorno e 250 mg (peso < 40 kg) o 500 mg tre volte alla settimana.(40)
Esercizio fisico e igiene bronchiale
Misure meccaniche per aumentare la clearance mucociliare sono uno dei pilastri fondamentali del trattamento della FC.(24) Esiste una varietà di tecniche di terapia respiratoria utilizzate per l’igiene bronchiale.(23) Le tecniche convenzionali includono il drenaggio posturale e la percussione toracica in diverse posizioni anatomiche, in modo da facilitare la rimozione delle secrezioni utilizzando la forza di gravità. Nonostante l’evidenza dei benefici di queste tecniche, esse possono provocare ipossia (soprattutto in pazienti con malattie gravi) o reflusso gastroesofageo. Inoltre, queste tecniche richiedono molto tempo e non possono essere eseguite senza assistenza, rendendo i pazienti dipendenti dai loro assistenti e determinando una bassa compliance. Quando il paziente entra nell’età adulta, l’autonomia diventa una priorità. Più recentemente, sono state sviluppate tecniche di terapia respiratoria che permettono l’igiene bronchiale senza assistenza. Tali tecniche includono le seguenti: drenaggio autogeno; drenaggio autogeno modificato; ciclo attivo di respirazione; espirazione forzata; pressione espiratoria positiva usando una maschera; uso di dispositivi oscillatori orali; compressioni toraciche ad alta frequenza; e ventilazione percussiva intrapolmonare. Il paziente deve essere guidato nella scelta delle tecniche/combinazioni di tecniche e deve essere istruito sulla corretta esecuzione delle manovre. La frequenza e la durata del trattamento dovrebbero essere individualizzate. I pazienti con sintomi respiratori minimi potrebbero richiedere solo una sessione di terapia respiratoria al giorno, mentre i pazienti con una malattia polmonare più grave o con una grande quantità di secrezione potrebbero richiedere tre o più sessioni al giorno.(24)
L’attività fisica aumenta la clearance delle vie aeree e costituisce un importante coadiuvante delle misure di igiene bronchiale. L’esercizio fisico attenua il declino della funzione polmonare, migliora le prestazioni cardiovascolari, aumenta la capacità funzionale e migliora la qualità della vita. Pertanto, l’esercizio fisico è raccomandato per i pazienti adulti con FC.(8) I pazienti con malattia polmonare più grave dovrebbero essere valutati per determinare se c’è bisogno di un’integrazione di ossigeno durante l’attività fisica.(41) I regimi di riabilitazione polmonare forniscono benefici nei pazienti con FC.(8)
Agenti mucolitici
La viscosità anomala dell’espettorato nella FC è causata dal rilascio di DNA extracellulare indotto dai neutrofili. L’uso di DNasi umana ricombinante inalata diminuisce la viscosità dell’espettorato nella FC degradando il DNA extracellulare in piccoli frammenti. Nei pazienti di età superiore ai 5 anni e che presentano un FEV1 superiore al 40% del previsto, la DNasi ha dimostrato di essere benefica, riducendo il tasso di esacerbazione della malattia polmonare del 22% e migliorando il FEV1 del 5,8%. Nei pazienti con malattia polmonare più grave (FEV1 < 40% della previsione), sono stati osservati benefici funzionali polmonari, ma non c’era alcuna riduzione delle esacerbazioni. La dose raccomandata di DNase è 2,5 mg (nebulizzato, una volta al giorno). I principali effetti avversi sono raucedine, alterazione della voce e faringite. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi sono autolimitanti.(24)
La nebulizzazione della soluzione salina ipertonica aumenta il trasporto ciliare, migliora le proprietà reologiche dell’espettorato e l’idratazione della superficie delle vie respiratorie. La nebulizzazione con una soluzione salina al 3-7% migliora la clearance mucociliare e la funzione polmonare in un breve periodo di tempo.(42) Un recente studio clinico ha studiato la nebulizzazione di 4 mL di soluzione salina ipertonica al 7%, somministrata per 48 settimane.(43) Gli autori hanno dimostrato un miglioramento significativo della funzione polmonare, una riduzione del 56% dei tassi di esacerbazione, e nessun peggioramento dell’infezione batterica o dell’infiammazione. Pertanto, nei pazienti FC, la nebulizzazione di soluzione salina ipertonica, preceduta dall’inalazione di broncodilatatori, è un trattamento sicuro e conveniente, che fornisce benefici terapeutici che sembrano essere indipendenti dall’uso della DNasi.(43)
Anche se la N-acetilcisteina nebulizzata è stata usata per ridurre la viscosità dell’espettorato nei pazienti FC, ci sono poche prove a sostegno del suo uso. Inoltre, la N-acetilcisteina potrebbe essere un irritante delle vie aeree e causare broncospasmo. Non ci sono nemmeno basi per l’uso della N-acetilcisteina per via orale.(23,24)
Broncodilatatori
L’iperreattività bronchiale è abbastanza comune nei pazienti FC, e si verifica in circa metà della popolazione FC. Pertanto, i broncodilatatori inalati sono stati utilizzati come parte del trattamento standard nella FC.(24) 2Gli agenti più frequentemente impiegati sono i 2agonisti a breve durata d’azione. Sono generalmente usati prima della terapia respiratoria per facilitare la liberazione delle vie aeree.(8) La maggior parte dei pazienti presenta un miglioramento funzionale dopo la somministrazione di un 2agonista a breve durata d’azione. Anche se i dati riguardanti l’uso di ipratropio bromuro come broncodilatatore nei pazienti FC sono limitati e controversi, la maggior parte degli studi riporta un modesto beneficio funzionale. Pertanto, l’iperreattività bronchiale dovrebbe essere valutata in tutti i pazienti con FC, e dovrebbe essere eseguito un test broncodilatatore terapeutico.(23)
Agenti antinfiammatori
La ricerca di una strategia antinfiammatoria che fermi la progressione del processo fisiopatologico nella FC è stata oggetto di numerosi studi. Nonostante questi sforzi, non è stato ancora identificato un farmaco efficace e sicuro per questo scopo.(44)
Anche se i corticosteroidi orali alla dose di 1-2 mg/kg a giorni alterni sembrano ritardare la progressione della malattia polmonare, i benefici sono compensati dai significativi effetti avversi, soprattutto lo sviluppo della cataratta e il rallentamento della crescita. Ci sono ancora poche prove a favore dell’uso di corticosteroidi sistemici per trattare le esacerbazioni della FC. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici sono stati usati come risorsa terapeutica nei pazienti con gravi esacerbazioni, specialmente in presenza di iperreattività bronchiale.(23)
Anche i corticosteroidi inalati sono stati studiati nella FC con l’obiettivo di ridurre il processo infiammatorio e diminuire il danno polmonare. Tuttavia, le prove attuali sono insufficienti per stabilire se ci sia un beneficio nel suo uso.(45)
Dosi elevate di ibuprofene (20-30 mg/kg/giorno) sono state studiate in pazienti FC e sono state trovate per abbassare il tasso di declino del FEV1, ridurre il numero di ricoveri e migliorare lo stato nutrizionale. Tuttavia, a tali dosi, l’ibuprofene ha anche raddoppiato l’incidenza dell’insufficienza renale e dell’emorragia gastrointestinale, limitando così il suo uso. C’è anche la necessità di monitorare i livelli sierici del farmaco somministrato. Un articolo di revisione ha dimostrato la mancanza di prove per raccomandare l’uso dell’ibuprofene nella pratica clinica.(46)
Altri farmaci antinfiammatori sono stati molto meno studiati nella FC. Anche se il montelukast riduce l’infiammazione eosinofila nella FC, l’evidenza clinica sull’argomento è inconcludente.(44)
Sostegno nutrizionale
Lo stato nutrizionale gioca un ruolo importante nel decorso clinico della FC. La compromissione dello stato nutrizionale comporta alterazioni della funzione polmonare e influisce sulla sopravvivenza del paziente. L’intervento nutrizionale dovrebbe iniziare presto, evitando il deterioramento della funzione polmonare e avendo un effetto positivo sulla sopravvivenza. Ogni paziente con FC dovrebbe essere valutato regolarmente per monitorare lo stato nutrizionale e garantire un adeguato apporto calorico.(20) La raccomandazione include una dieta ad alto contenuto di grassi, con il 35% – 40% delle calorie provenienti dai grassi.(8) I pazienti con FC potrebbero aver bisogno del 120% – 150% del fabbisogno minimo giornaliero stimato. Una stima approssimativa del fabbisogno energetico può essere fatta usando la seguente equazione: dispendio energetico totale = tasso metabolico basale × 1,1 (fattore di scarso assorbimento) × da 1,5 a 1,7 (fattore di attività) + da 200 a 400 kcal/giorno.(47)
Integrazioni orali commerciali possono essere usate in casi selezionati.(8) Questi pazienti possono essere monitorati determinando l’assunzione per 3 giorni o utilizzando un’indagine di ricordo di 24 ore, insieme alla valutazione antropometrica (indice di massa corporea, circonferenza del braccio, circonferenza muscolare del medio braccio, spessore del tricipite, e percentuale di perdita di peso), analisi della composizione corporea (bioimpedenza elettrica), e determinazione della forza muscolare periferica (forza della stretta di mano). L’obiettivo è quello di mantenere un indice di massa corporea di 20-25 kg/m2, un indice di massa corporea inferiore a 19 kg/m2 indica una malnutrizione significativa e la necessità di un intervento nutrizionale aggressivo. Anche il trattamento dell’insufficienza pancreatica esocrina e del diabete mellito legato alla FC sono componenti importanti dell’approccio nutrizionale.(47)
Integrazione di ossigeno
La componente polmonare della FC è progressiva e, nelle sue fasi più avanzate, è accompagnata da ipossiemia e ipertensione polmonare.(23) Il trattamento dell’ipossiemia è fondamentale per rallentare la progressione dell’ipertensione polmonare. Tuttavia, esistono solo dati limitati sull’ossigenoterapia nella FC.(8) Pertanto, i criteri utilizzati per l’ossigenoterapia continua nella FC sono estrapolati da studi sulla broncopneumopatia cronica ostruttiva: pressione arteriosa dell’ossigeno inferiore a 55 mm Hg, durante la veglia e con aria ambiente; pressione arteriosa dell’ossigeno inferiore a 59 mm Hg, in presenza di edema degli arti inferiori; policitemia; evidenza elettrocardiografica/ecocardiografica di camere del cuore destro dilatate; o ipertensione polmonare. Alcuni pazienti FC presentano anche ipossiemia solo durante l’esercizio o durante il sonno. L’ossigenoterapia durante l’esercizio è indicata se la saturazione di ossigeno scende sotto il 90%. L’ossigenoterapia notturna è indicata se la saturazione di ossigeno è inferiore al 90% per il 10% o più del tempo totale di sonno.(8) La pressione positiva continua delle vie aeree durante il sonno potrebbe essere necessaria in alcune situazioni specifiche. La ventilazione meccanica non invasiva può essere una misura di supporto temporanea per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica che sono in attesa di un trapianto di polmone.(24)
Approccio alle manifestazioni extrapolmonari
I pazienti con FC che presentano il fenotipo di insufficienza pancreatica esocrina dovrebbero ricevere un’integrazione di enzimi pancreatici nei pasti e negli spuntini. Le dosi iniziali di enzimi per adulti sono circa 500 U di lipasi/kg/pasto e 250 U di lipasi/kg/snack. Le dosi devono essere regolate in base alle esigenze cliniche fino a un massimo di 2500 U di lipasi/kg/pasto e 1250 U di lipasi/kg/snack. I pazienti con insufficienza pancreatica sono predisposti a uno scarso assorbimento delle vitamine liposolubili A, D, E e K. L’integrazione di queste vitamine è raccomandata di routine.(8)
Dal 20 al 25% dei pazienti FC sviluppano una malattia epatica. Tuttavia, solo dal 6% all’8% evolve in cirrosi. I test di funzionalità epatica presentano una bassa sensibilità e specificità per la diagnosi. Un sistema di punteggio ecografico potrebbe facilitare l’identificazione della malattia epatica cronica negli adulti. Ci sono prove dei benefici dell’acido ursodesossicolico nella malattia epatica legata alla FC. La dose appropriata è di 20 mg/kg/giorno in due assunzioni. Il trapianto di fegato è stata un’importante strategia terapeutica per il trattamento dei pazienti FC con malattia epatica cronica avanzata.(8)
La prevalenza di diabete mellito e intolleranza al glucosio aumenta con l’età. Lo stato clinico e la funzione polmonare si deteriorano negli anni precedenti la diagnosi di diabete, peggiorando così la sopravvivenza. Il monitoraggio regolare attraverso i test di tolleranza orale al glucosio permette di intervenire precocemente con l’insulina.(48,49)
La prevalenza dell’osteoporosi varia dal 38% al 77% nei pazienti adulti FC. I principi di prevenzione della malattia ossea consistono in un’intensa vigilanza, specialmente durante la pubertà, accompagnata da esercizio fisico e integrazione con calcio, così come con le vitamine D e K. I bifosfonati orali o endovenosi sono utili per trattare la malattia conclamata.(50)
L’infertilità si osserva nel 95% degli uomini con FC. L’infertilità maschile deriva da anomalie nel tratto riproduttivo, con conseguente azoospermia ostruttiva.(51,52) L’assenza di spermatozoi conferma l’infertilità. Gli spermatozoi possono essere ottenuti con tecniche come l’aspirazione microchirurgica di spermatozoi dall’epididimo, l’aspirazione percutanea di spermatozoi dall’epididimo e la biopsia testicolare. Questi pazienti possono ingravidare i loro partner attraverso il concepimento assistito che comporta l’iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi nell’ovocita. Tuttavia, questo è un processo costoso, disponibile solo in grandi centri, e il tasso di successo è solo dal 12 al 45% per ciclo.(53)
Anche se ci sono rapporti di una ridotta fertilità femminile nella FC, questo è stato messo in discussione. La scelta del contraccettivo è difficile e deve essere individualizzata. L’uso di contraccettivi orali può provocare un peggioramento del diabete, così come un cattivo assorbimento e una disfunzione epatica. Tuttavia, l’uso di antibiotici ad ampio spettro potrebbe influenzare l’assorbimento e l’efficienza dei contraccettivi orali. Gli esiti per il feto e la madre durante la gestazione nei pazienti FC sono generalmente favorevoli. La gestazione è a rischio nei pazienti FC con malattia polmonare avanzata (FEV1 < 50% del previsto), diabete mellito o malnutrizione. Tuttavia, il cut-off point per la controindicazione clinica al concepimento non è stabilito.(53)
Transizione dal team pediatrico al team degli adulti
Il processo di trasferimento dell’assistenza sanitaria dei pazienti FC tra team che si occupano di fasce di età diverse è una strategia importante da sviluppare in tutti i centri di trattamento della FC. Oltre al vantaggio di un approccio più mirato ai problemi clinici specifici dell’età, il programma per adulti dovrebbe dare la priorità all’indipendenza e all’autonomia dell’individuo. Anche se è stato suggerito che la transizione dovrebbe avvenire tra i 16 e i 18 anni, ci dovrebbe essere flessibilità, tenendo conto della maturità e dello stato clinico del paziente.(54) In generale, la transizione richiede la stabilità clinica della malattia. I pazienti che presentano esacerbazioni gravi o malattia terminale, così come quelli che sono in lista d’attesa per il trapianto, non sono candidati alla transizione.(8)
Il trapianto di polmone
Il trapianto di polmone è noto per essere legato a una maggiore sopravvivenza e a una migliore qualità di vita nei pazienti con malattia polmonare avanzata. A causa della natura suppurativa della FC, c’è la necessità di una pneumonectomia bilaterale per evitare l’infezione nel polmone trapiantato. La tecnica più utilizzata è il trapianto polmonare bilaterale attraverso una procedura chirurgica bilaterale sequenziale utilizzando un donatore cadavere. Il trapianto di lobi da un donatore vivente è un’alternativa, soprattutto per i pazienti che non possono aspettare un donatore cadavere, anche se richiede che il recettore sia di bassa statura e che presenti proporzionalità di volume con gli organi da innestare.(55) I criteri di candidatura dei pazienti sono i seguenti: FEV1 < 30% rispetto al predetto; ipossiemia grave; ipercapnia; danno funzionale progressivo o aumento della durata e della frequenza del trattamento ospedaliero per le esacerbazioni; complicazioni polmonari pericolose per la vita come l’emottisi; e aumento della resistenza agli antibiotici dei patogeni batterici.(56) A causa della sopravvivenza più lunga dei pazienti FC, l’uso di FEV1 < 30% del previsto è stato messo in discussione come criterio per la candidatura al trapianto.(55) Il tasso di declino della funzione polmonare è stato proposto come criterio più affidabile. È stato proposto un nuovo modello di riferimento e di previsione della mortalità, basato sul punteggio di più variabili cliniche e funzionali. Il tasso di sopravvivenza post-trapianto a 5 anni è stato riportato al 50%.(55)
Avanzi e prospettive
Un recente studio su pazienti FC di età compresa tra i 2 e i 18 anni, senza colonizzazione di P. aeruginosa, ha dimostrato che la vaccinazione con un vaccino bivalente a base di P. aeruginosa era efficace nel ridurre il rischio di infezione da P. aeruginosa e potrebbe quindi aumentare la sopravvivenza tra questi pazienti.(57)
Il principio della terapia genica comporta l’introduzione di RNA o DNA nelle cellule epiteliali delle vie aeree per compensare il difetto genetico. Le difficoltà tecniche includono la necessità di una continua ri-somministrazione a causa del turnover delle cellule bersaglio. Inoltre, il materiale genetico deve superare le difese polmonari sistemiche e locali. L’uso di vettori virali per la somministrazione di materiale genetico presenta una maggiore efficienza di trasduzione. Tuttavia, non è stato trovato alcun mezzo per evitare la risposta immunologica che appare con la ri-somministrazione. Anche se l’uso di vettori non virali provoca una risposta immunologica molto meno intensa, presenta una minore efficienza di trasduzione. Inoltre, la bassa espressione di CFTR e il decorso episodico della malattia polmonare rendono difficile utilizzare i risultati convenzionali come misura dell’efficienza della terapia genica. Pertanto, la terapia genica non è ancora diventata una realtà clinica nonostante i numerosi studi clinici.(58,59)
Una prospettiva di trattamento è la terapia con cellule staminali. Varie popolazioni di cellule derivate dal midollo osseo adulto o dal sangue del cordone ombelicale potrebbero localizzare una varietà di organi e acquisire caratteristiche fenotipiche e funzionali di specifiche cellule di organi adulti. Questo permetterebbe di correggere il difetto genetico attraverso la rigenerazione delle cellule epiteliali respiratorie.(60) Tuttavia, la conoscenza delle cellule staminali polmonari è piuttosto limitata, e tale ricerca è ancora in fase iniziale.(58,59)
Conclusioni
Siccome la FC è ormai diventata anche una malattia degli adulti, il suo trattamento richiede il coinvolgimento di pneumologi e altri specialisti non pediatrici. Il trattamento standard per la componente polmonare della malattia include terapia antibiotica, igiene bronchiale, esercizio fisico, agenti mucolitici, broncodilatatori, ossigenoterapia, agenti antinfiammatori e supporto nutrizionale. L’uso appropriato di queste misure si traduce in una maggiore sopravvivenza e in una migliore qualità di vita per i pazienti adulti con FC.
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Inviato: 29 luglio 2007
Accettato, dopo revisione: 28 agosto 2007
