Folato, Acido Folinico e Metiltetraidrofolato

Il folato è stato identificato per la prima volta nel 1930, dove è stato descritto come un “nuovo fattore emopoietico” trovato nel lievito e nel fegato, che è stato trovato per curare l’anemia macrocitica. Ulteriori ricerche negli anni ’40 portarono alla sintesi dell’acido pteroilglutammico dagli spinaci, che fu chiamato acido folico dal latino folium, che significa foglia.

Folato è il termine generale usato per descrivere un gruppo di forme chimicamente simili della vitamina solubile in acqua nota come vitamina B9. Il folato negli alimenti è noto come pteroilpoliglutammato, con le fonti più ricche che includono verdure a foglia verde, germogli, frutta, lievito di birra, fegato e reni.

Folato è il termine generale usato per descrivere un gruppo di forme chimicamente simili della vitamina solubile in acqua nota come vitamina B9.

I folati alimentari possono essere facilmente distrutti dalla cottura o dalla lavorazione, con una biodisponibilità di circa il 40-50% inferiore a quella dell’acido folico sintetico.

L’acido folico è la forma più comunemente usata negli integratori e nelle fortificazioni alimentari. Altre forme supplementari di folato includono l’acido folinico e il 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF), entrambi i quali sembrano avere vantaggi rispetto all’acido folico in termini di biodisponibilità ed efficacia per alcuni individui.

Attraverso il suo ruolo di donatore di metile, il folato è coinvolto in una serie di reazioni biochimiche tra cui la sintesi dei neurotrasmettitori, la biosintesi del DNA, la regolazione dell’espressione genica, la sintesi e il metabolismo degli aminoacidi.

Benefici chiave

• Importante donatore di metile

• Supporta il metabolismo dell’omocisteina

• Metabolismo degli amino acidi

• Involto nella sintesi di DNA e RNA

• Involto nella sintesi dei neurotrasmettitori

Applicazioni cliniche

• Malattia di Alzheimer

• Prestazioni cognitive

• Depressione

• Metilazione sana

• Iperomocisteinemia

• Gravidanza – prevenzione dei difetti del tubo neurale e salute dello sviluppo fetale

• Carenza di folato dovuta a:

• apporto dietetico inadeguato
• polimorfismi del gene MTHFR
• sindromi da malassorbimento, es.es. celiachia e malattia di Crohn
• uso di farmaci a lungo termine, es. pillola contraccettiva orale, antiacidi, antagonisti dei folati
• alcolismo

Meccanismi d’azione

Il folato è un nutriente essenziale la cui principale azione biologica è incentrata sul suo ruolo di donatore di metile e sul suo coinvolgimento nel metabolismo monocarbonico, dove i coenzimi (o cosubstrati) dei folati accettano o donano unità monocarboniche. Le reazioni biochimiche che dipendono dai coenzimi del folato includono la sintesi del DNA e dell’RNA, il metabolismo degli aminoacidi e la sintesi dei neurotrasmettitori.

Sintesi del DNA

I coenzimi del folato sono coinvolti nella sintesi delle purine e delle pirimidine che costituiscono il DNA, rendendolo essenziale per la divisione cellulare. Il folato riduce i danni al DNA, previene gli errori di replicazione, fornisce stabilità genomica ed è coinvolto nella riparazione del materiale genetico. Una carenza di folato può essere associata a cicli cellulari disturbati, apoptosi cellulare e aumento del tasso di morte cellulare.

Metabolismo degli aminoacidi

Il folato è essenziale per il metabolismo di diversi aminoacidi tra cui metionina, cisteina, istidina, serina e glicina. Il folato, insieme alla vitamina B12, è necessario per il metabolismo dell’omocisteina attraverso la sua rimetilazione in metionina. Bassi livelli di folato sono associati a una diminuzione della sintesi di metionina e a un aumento dei livelli di omocisteina nel plasma, che è un fattore di rischio per l’aterosclerosi, il tromboembolismo ricorrente, la trombosi venosa profonda, l’infarto miocardico, l’ictus ischemico, la demenza e la mortalità per malattie cardiovascolari.

Sintesi degli neurotrasmettitori

In seguito alla rimetilazione della metionina dall’omocisteina, il gruppo metile donato dal folato permette la conversione della metionina in S-adenosilmetionina (SAMe). SAMe è successivamente in grado di funzionare come donatore di metile nella sintesi dei neurotrasmettitori tra cui serotonina, dopamina, adrenalina, noradrenalina e istamina. La carenza di folati è comune negli individui con depressione ed è anche associata a una scarsa risposta al trattamento antidepressivo e alle ricadute. Il folato supplementare è disponibile in diverse forme tra cui l’acido folico, l’acido folinico e il 5-MTHF, ognuno dei quali richiede diversi gradi di metabolismo e di attivazione prima di poter essere efficacemente utilizzato dal corpo come folato attivo.

Figura 1. Fasi metaboliche richieste per tre forme di acido folico per attraversare la barriera emato-encefalica

Acido folico

L’acido folico è una forma sintetica e ossidata di folato con un alto grado di stabilità e un tasso di assorbimento dell’85-95%, rispetto al 50% del folato da fonti alimentari. È ampiamente utilizzato negli integratori e negli alimenti fortificati grazie alla sua stabilità, anche se deve essere ridotto intracellularmente a tetraidrofolato (THF) per diventare metabolicamente attivo. Il processo di conversione alla forma di coenzima metabolicamente attivo del folato è complesso e dipende da diversi enzimi tra cui la metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) oltre a un adeguato apporto di nutrienti tra cui riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3), piridossina (vitamina B6), zinco e serina.

Gli individui con polimorfismi genetici dell’enzima MTHFR hanno vari gradi di compromissione del metabolismo dell’acido folico, con conseguente diminuzione della produzione della forma attiva del folato, 5-MTHF. Gli individui con questi polimorfismi genetici possono beneficiare di un supplemento di 5-MTHF, bypassando così i passaggi richiesti con l’integrazione di acido folico.

Acido folico

L’acido folico sembra essere una forma metabolicamente più attiva di folato ed è un precursore immediato di 5,10-metilenetetraidrofolato (5,10-METHF), che a sua volta viene rapidamente metabolizzato per produrre folato attivo (5-MTHF).

L’integrazione con l’acido folinico allevia la necessità dell’enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) e bypassa le fasi di deconiugazione e riduzione che sono necessarie con l’integrazione di acido folico. La biodisponibilità dell’acido folinico sembra essere alta, con studi di assorbimento umano che mostrano una biodisponibilità del 92%.

5-MTHF

5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) è la forma attiva del folato e la principale forma circolante di folato nel corpo.7 5-MTHF è anche il tipo predominante di folato che si trova negli alimenti.

5-MTHF non richiede gli enzimi metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) o DHFR, ed è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.

Gli individui con polimorfismi MTHFR che hanno una ridotta capacità di produrre 5-MTHF possono beneficiare di un’integrazione di 5-MTHF rispetto a quella di acido folico. La ricerca dimostra che l’integrazione con 5-MTHF aumenta i livelli di folato nel sangue allo stesso modo dell’integrazione di acido folico e può anche essere più efficace.

È improbabile che l’integrazione con 5-MTHF mascheri i segni ematologici della carenza di vitamina B12 anche ad alte assunzioni, che possono verificarsi con l’integrazione di acido folico.

Figura 1. Assorbimento e attivazione dell’acido folico

Studi clinici

Il folato migliora i sintomi della depressione

Sfondo: Il folato è essenziale per la sintesi di noradrenalina, serotonina e dopamina, con una carenza associata a depressione, scarse prestazioni cognitive e ridotta risposta ai farmaci antidepressivi.

Soggetti/Metodo: Revisione della letteratura.

Risultati: Tutte e tre le forme di folato supplementare – acido folico, acido folinico e 5-MTHF, sembrano essere ben tollerate ed efficaci per gli individui con depressione. La supplementazione può migliorare l’efficacia dei farmaci antidepressivi e può convertire i non rispondenti in rispondenti.

Fava M, Mischoulon D. Folato nella depressione: efficacia, sicurezza, differenze nelle formulazioni e questioni cliniche. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Il folato periconcezionale previene i difetti del tubo neurale (NTD)

Sfondo: Per esaminare il ruolo della supplementazione di folato prima e durante la gravidanza precoce nel ridurre il tubo neurale e altri difetti di nascita senza causare esiti negativi per le madri o bambini.

Soggetti/Metodo: Revisione della letteratura scientifica che coinvolge 6105 donne (1949 con una storia di una gravidanza affetta da un NTD e 4156 senza storia di NTD).

Risultati: Nel complesso, i risultati hanno mostrato un effetto protettivo della supplementazione giornaliera di acido folico nella prevenzione di NTD, rispetto a nessun intervento o placebo. L’acido folico ha avuto un significativo effetto protettivo per la recidiva. I revisori hanno concluso che l’acido folico, da solo o in combinazione con vitamine e minerali, è efficace per la prevenzione dei NTD, anche se il suo effetto su altri difetti di nascita non è chiaro.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Acido folico e L-MTHF riducono i livelli di omocisteina

Sfondo: La fortificazione con acido folico può abbassare le concentrazioni di omocisteina totale (tHcy), ma può mascherare la carenza di vitamina B12. La forma L-5-metiltetraidrofolato (L-MTHF) di acido folico può fornire i benefici di abbassamento dell’omocisteina del folato, senza mascherare gli indicatori ematologici della carenza di vitamina B12.

Soggetti/Metodo: Studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo che ha coinvolto 167 partecipanti sani.

Intervento: I partecipanti allo studio hanno ricevuto 100mcg di acido folico, 113mcg di L-MTHF o placebo al giorno per 24 settimane.

Risultati: Dopo 24 settimane di integrazione, L-MTHF è risultato più efficace dell’acido folico nell’abbassare la tHcy. Sia l’acido folico che L-MTHF hanno aumentato le concentrazioni di folato nel plasma e nei globuli rossi.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparazione dell’effetto dell’integrazione a basso dosaggio con L-5-metiltetraidrofolato o acido folico sull’omocisteina nel plasma: uno studio randomizzato controllato con placebo. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Dosaggio per condizioni secondo studi clinici

Condizione	Dosaggio
Preconcezione e inizio gravidanza	400-800mcg/giorno (folati)	6,15
Preconcezione e gravidanza precoce in donne con un precedente NTD	4-5mg/giorno (folato)	6,15
Declino cognitivo	800mcg/giorno (acido folico)	16
Depressione	2-50mg/giorno (5-MTHF) come trattamento autonomo 200-500mcg/giorno (folati) insieme agli antidepressivi	6,9 9
Iperomocisteinemia	500-5000mcg/giorno (folato)	6
Tossicità da metotrexato	≥7mg/settimana (acido folico o acido folinico)	17
Pillola contraccettiva orale-	2mg/giorno (folato)	6
Carenza di folato	250mcg-5mg/giorno (folato)	4,6

Cause e controindicazioni

• L’integrazione di folato può mascherare uno stato di carenza di vitamina B12. Le carenze di folato e di vitamina B12 sono entrambe caratterizzate dallo stesso sintomo ematologico, l’anemia megaloblastica, che scompare con l’integrazione di folato. Questo lascia che la carenza di B12 rimanga non trattata e permette la progressione del danno neurologico. Si raccomanda che i pazienti siano sottoposti a screening per la carenza di vitamina B12.
• Dosi superiori a 5 mg al giorno possono causare crampi addominali, diarrea ed eruzioni cutanee. Dosi più elevate di 15 mg al giorno possono causare alterazioni del sonno, irritabilità, eccitabilità, iperattività, confusione, disturbi digestivi e deplezione di zinco.
• L’integrazione di folati può esacerbare le convulsioni in pazienti con disturbi convulsivi, anche se questo è raro in dosi inferiori a 1000mcg.
• L’integrazione di folati può ridurre l’efficacia del metotrexato prescritto per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta. Teoricamente, questo può ridurre la sua efficacia nel trattamento di altri tumori. Si noti che l’integrazione di folati è raccomandata per gli individui a cui è stato prescritto il metotrexato per l’artrite reumatoide o la psoriasi, a causa del suo effetto benefico nel ridurre gli effetti collaterali del metotrexato senza ridurre l’efficacia del farmaco stesso.

Folic Acids Food Fortification

La fortificazione obbligatoria degli alimenti con acido folico è stata implementata in un certo numero di paesi per ridurre l’incidenza di NTD e la morbilità e mortalità associate. Anche se questi programmi di fortificazione hanno avuto successo nel ridurre la prevalenza di NTD, sono state sollevate possibili preoccupazioni. Questi includono il mascheramento dell’anemia da carenza di B12, la promozione del cancro, i cambiamenti nei modelli epigenetici e l’aumento dei livelli circolanti di acido folico non metabolizzato.

I ricercatori hanno suggerito che le decisioni riguardanti la fortificazione degli alimenti con acido folico dovrebbero prendere in considerazione queste potenziali preoccupazioni, con ulteriori studi pre-clinici e basati sulla popolazione giustificati per minimizzare qualsiasi rischio futuro associato alla fortificazione obbligatoria degli alimenti con acido folico.

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