Hydroxychloroquine Toxicity

L’idrossiclorochina è un farmaco ben tollerato per varie condizioni reumatologiche e dermatologiche. È stato anche usato off-label come potenziale terapia per il nuovo coronavirus, COVID-19, anche se i dati a sostegno della sua efficacia sono misti e principalmente aneddotici a causa della mancanza di grandi studi controllati. I suoi principali effetti collaterali sono disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, crampi allo stomaco), eruzioni cutanee, mal di testa, vertigini e tossicità oculare. Tuttavia, raramente possono verificarsi gravi effetti collaterali come aritmia, broncospasmo, angioedema e convulsioni. All’interno dell’occhio, l’idrossiclorochina può avere un impatto negativo sulla cornea, sul corpo ciliare e sulla retina.

Idrossiclorochina (Plaquenil) e clorochina causano tossicità oculare a varie parti dell’occhio come la cornea, il corpo ciliare e la retina. La clorochina può anche indurre la formazione della cataratta; tuttavia, non sono state riportate segnalazioni di idrossiclorochina e cataratta. Questo articolo si concentra sulla retinopatia da idrossiclorochina.

Malattia

La clorochina era originariamente usata come terapia antimalarica. La clorochina è ora usata raramente a favore del suo derivato idrossiclorochina. Negli Stati Uniti, l’idrossiclorochina è più spesso usata per i suoi effetti antinfiammatori in reumatologia e dermatologia. I suoi effetti tossici sulla retina si vedono nella macula. Mentre la tossicità iniziale può essere asintomatica, i pazienti con uno stadio più avanzato di tossicità possono lamentare cambiamenti nella visione dei colori o scotomi paracentrali. La tossicità avanzata dell’idrossiclorochina si presenta come una maculopatia a occhio di bue. Poiché la tossicità retinica è solitamente irreversibile, la diagnosi precoce della tossicità retinica e la cessazione dell’agente offensivo è il trattamento migliore. La tossicità corneale si presenta come un deposito intraepiteliale del farmaco nella cornea, che raramente colpisce la visione. La disfunzione del corpo ciliare disturba l’accomodazione ed è rara.

Fattori di rischio

La retinopatia da idrossiclorochina è maggiormente influenzata dalla dose giornaliera e dalla durata di utilizzo. Il rischio di tossicità è minore con <5,0 mg/kg di peso reale/giorno per l’idrossiclorochina e <2,3 mg/kg di peso reale/giorno per la clorochina. I pazienti sono a basso rischio durante i primi 5 anni di trattamento. Altri importanti fattori di rischio includono la malattia renale, l’uso concomitante di farmaci (ad esempio, tamoxifene), e la malattia maculare che si pensa possa potenzialmente influenzare lo screening e la suscettibilità al Plaquenil e alla clorochina. L’età, la malattia epatica e i fattori genetici (per esempio, i polimorfismi nel gene del citocromo P450 che possono avere un impatto sulle concentrazioni nel sangue) sono considerati fattori di rischio minori associati al rischio di tossicità. Le malattie renali ed epatiche predispongono alla tossicità dell’idrossiclorochina a causa dell’alterazione della clearance del farmaco. Si ipotizza che l’età avanzata contribuisca al rischio complessivo a causa del naturale processo di invecchiamento dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), che rende l’RPE più sensibile ai farmaci tossici. Allo stesso modo, condizioni retiniche concomitanti predispongono alla tossicità a causa di elementi cellulari predanneggiati. Alle dosi raccomandate, il rischio di tossicità fino a 5 anni è inferiore all’1% e fino a 10 anni è inferiore al 2%, ma sale a quasi il 20% dopo 20 anni. Tuttavia, se un paziente non ha dimostrato tossicità dopo i 20 anni, ha solo un rischio del 4% di sviluppare tossicità l’anno successivo. La cheratopatia è rara (<1%) nei pazienti trattati con dosi tipiche di idrossiclorochina. La disfunzione del corpo ciliare è rara e non sono stati identificati fattori di rischio.

Patologia generale

La retinopatia da idrossiclorochina causa la distruzione dei bastoncelli e dei coni maculari con risparmio dei coni foveali. Questo modello fornisce il tipico aspetto a occhio di bue. Il RPE migra nelle aree dei fotorecettori distrutti, facendo sì che le cellule cariche di pigmento vengano rilevate negli strati nucleari e plessiformi esterni. La cheratopatia da idrossiclorochina è causata dalla deposizione di sali di idrossiclorochina non modificati all’interno dell’epitelio.

Patofisiologia

L’idrossiclorochina si lega alla melanina, si accumula nel RPE e vi rimane per lunghi periodi di tempo. È direttamente tossica per il RPE, causando danni cellulari e atrofia. Ciò si verifica a causa dell’interruzione del metabolismo del RPE, in particolare a causa dei danni lisosomiali, e della ridotta attività fagocitica verso i segmenti esterni dei fotorecettori. L’accumulo di segmenti esterni di fotorecettori porta alla degenerazione del RPE, alla migrazione nella retina esterna e infine alla perdita dei fotorecettori.

Prevenzione primaria

Un esame oftalmologico completo è raccomandato prima di iniziare o entro il primo anno di inizio della terapia con idrossiclorochina. Durante questo esame, i pazienti dovrebbero ricevere un esame del fondo; i campi visivi e la tomografia a coerenza ottica a dominio spettrale (SD-OCT) dovrebbero essere aggiunti se la maculopatia è presente. Lo screening annuale dovrebbe iniziare dopo 5 anni di uso di droga per la maggior parte dei pazienti, ma dovrebbe iniziare prima in quelli in cui sono presenti fattori di rischio importanti. Lo screening annuale dovrebbe includere sia i campi visivi automatizzati che la SD-OCT. Da notare che il campo 10-2 ha un’alta risoluzione all’interno della macula, ma dati recenti suggeriscono che modelli di test più ampi (24-2 o 30-2) sono necessari per i pazienti di origine asiatica che hanno più probabilità di avere risultati patologici estesi oltre la macula centrale. Da notare che anche i pazienti afroamericani e ispanici sembrano avere una predilezione leggermente maggiore per i risultati patologici da presentare al di fuori della macula centrale, ma l’associazione esatta non è ancora ben compresa in queste popolazioni. Ulteriori test che dovrebbero essere considerati includono l’elettroretinografia multifocale (mfERG), l’autofluorescenza del fundus (FAF). La microperimetria e l’ottica adattiva potrebbero essere utili in futuro, ma il loro ruolo potenziale nello screening è ancora in fase di valutazione. Il test del colore, la griglia di Amsler, l’OCT nel dominio del tempo, l’angiografia con fluoresceina e l’ERG a tutto campo non sono più raccomandati per lo screening della tossicità da idrossiclorochina.

Diagnosi

Per la retinopatia, i pazienti dovrebbero essere interrogati sulla scarsa visione centrale, sul cambiamento della visione a colori, sui punti ciechi centrali, sulla difficoltà di lettura e sulla metamorfopsia. Per la cheratopatia, ai pazienti dovrebbero essere chiesti aloni intorno alla luce, diminuzione dell’acuità visiva o fotofobia. Per la disfunzione del corpo ciliare, i pazienti dovrebbero essere interrogati sulla difficoltà di lettura e su altre attività che richiedono un adattamento. Per valutare i fattori di rischio, dovrebbero essere poste domande come quando hanno iniziato a prendere Plaquenil, qual è il loro dosaggio attuale, qual è il loro peso corporeo attuale, se hanno avuto o meno un esame oftalmico in passato, quanto spesso vedono il loro reumatologo, se hanno malattie epatiche o renali, e se stanno prendendo altri farmaci associati con tossicità retinica, come il tamoxifene.

Esame fisico

L’esame fisico dovrebbe concentrarsi sulla condizione che ha richiesto l’inizio della terapia con idrossiclorochina. Conoscere lo stato del processo primario della malattia sarà utile per determinare se è indicata la cessazione del trattamento o l’abbassamento del farmaco.

Segni

La retinopatia da idroclorochina è causata dall’accumulo del farmaco sistemico e quindi i risultati sono bilaterali e simmetrici. I primi segni di tossicità da idrossiclorochina sono l’edema maculare e/o la depigmentazione granulare bilaterale del RPE nella macula. Con l’esposizione continua al farmaco, questo può progredire verso una maculopatia atrofica a occhio di bue con anelli concentrici di ipopigmentazione e iperpigmentazione che circondano la fovea. Come accennato sopra, questi risultati possono essere nella macula periferica vicino alle arcate nei pazienti di discendenza asiatica. Questi cambiamenti possono progredire con l’ulteriore esposizione al farmaco per includere altre aree del fondo, causando atrofia diffusa. A questo punto, l’attenuazione delle arteriole retiniche e il pallore del disco ottico possono anche essere evidenti. La cheratopatia da idrossiclorochina si presenta come un deposito intraepiteliale. I depositi possono assumere la forma di vortici, opacità lineari o lesioni punteggiate. La disfunzione del corpo ciliare può essere rilevata dalla scarsa visione da vicino.

Sintomi

Nelle fasi iniziali della tossicità da idrossiclorochina, i pazienti sono spesso asintomatici. Se hanno sintomi si lamentano di deficit visivi di colore, in particolare oggetti rossi, visione centrale mancante, difficoltà di lettura, visione ridotta o sfocata, abbagliamento, luci lampeggianti e metamorfopsia. I sintomi sono spesso in entrambi gli occhi. Nella cheratopatia, i pazienti lamentano aloni intorno alla luce e fotofobia. Nella disfunzione del corpo ciliare, i pazienti non saranno in grado di leggere o fare altre attività che richiedono un alloggio.

Procedure diagnostiche

Il primo riscontro è il disturbo nella zona ellissoidale parafoveale. Nelle fasi successive, questo può essere accompagnato da cambiamenti che riguardano lo strato nucleare esterno parafoveale, lo strato plessiforme interno e la membrana limitante esterna. Un aumento dello spessore della membrana dell’epitelio pigmentato retinico-Bruchs’ è stato osservato anche nella tossicità iniziale. Il classico segno del “disco volante” si vede all’OCT e descrive una conservazione degli strati retinici esterni a livello subfoveale con perdita perifoveale della zona ellissoidale su entrambi i lati della fovea in una scansione lineare. Sono stati riportati anche difetti del complesso delle cellule gangliari e dello strato peripapillare delle fibre nervose retiniche.

Nei primi casi di tossicità, i campi visivi riveleranno tipicamente uno scotoma paracentrale. Se viene eseguito un campo 24-2 o 30-2, essere modo di trascurare il campo di 2 gradi di risparmio visto su campi 10-2; in questi test, un piccolo difetto centrale può essere visto invece. L’area di rischio su un campo visivo Humphrey 10-2 è tipicamente da due a sei gradi dal centro in pazienti non asiatici, anche se esistono ovviamente delle eccezioni.

L’autofluorescenza di Fundus può rivelare un danno iniziale ai fotorecettori parafoveali o extramaculari come un’area di iper-autofluorescenza che può precedere l’assottigliamento su SD-OCT. Più tardi, quest’area può essere ipo-autofluorescenza come il RPE diventa atrofico. L’ERG multifocale può rivelare una depressione nell’area parafoveale o extramaculare nella retinopatia iniziale.

Test di laboratorio

Non ci sono test di laboratorio indicati. Tuttavia, i test di funzionalità epatica e renale possono aiutare a determinare il profilo di rischio del paziente.

Diagnosi differenziale

La maculopatia da idrossiclorochina condivide caratteristiche con diverse malattie acquisite o congenite della macula. La diagnosi differenziale include la degenerazione maculare legata all’età, la distrofia del cono, la distrofia del bastone e del cono, la malattia di Stargardt, la lipofuscinosi ceroide neuronale e la distofia maculare a lucentezza fenestrata.

Trattamento generale

Ai primi segni di tossicità retinica, l’idrossiclorochina deve essere interrotta per prevenire ulteriori danni retinici e perdita visiva.

Terapia medica

Non esiste una dieta o una terapia medica per prevenire o trattare questo tipo di tossicità retinica; l’approccio migliore è la prevenzione primaria. Spesso, quando una vera maculopatia bullseye diventa visibile all’esame, la malattia sta già progredendo da anni. Quando si raccomanda la cessazione del farmaco, è importante lavorare con il reumatologo del paziente (o il prescrittore del farmaco) in modo che anche il controllo sistemico della malattia sia affrontato e ottimizzato.

Follow up medico

I pazienti dovrebbero essere esaminati prima di iniziare l’idrossiclorochina. I pazienti dovrebbero essere riesaminati a 5 anni di terapia e in seguito annualmente, a meno che non siano presenti fattori di rischio per i quali le visite annuali dovrebbero iniziare prima.

Chirurgia

Non esiste una terapia chirurgica.

Prognosi

In generale, la retinopatia da idrossiclorochina e clorochina non è reversibile, e anche dopo la sospensione del farmaco, il danno cellulare sembra continuare per un certo periodo di tempo. Tuttavia, prima viene riconosciuta la retinopatia, maggiori sono le possibilità di conservazione della vista. La cheratopatia è stata segnalata per essere completamente reversibile.

1. Gbinigie K, Frie K. Dovrebbe clorochina e idrossiclorochina essere usato per trattare COVID-19? Una revisione rapida. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Tossicità oculare dell’idrossiclorochina. Hong Kong Med J 12: 294-304.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, per la American Academy of Oftalmologia. Raccomandazioni sullo screening della clorochina e della retinopatia da idrossiclorochina. Oftalmologia. 2016;123:1386-94.
4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
5. Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Associazione dei polimorfismi del citocromo P450 2D6 con i livelli di idrossiclorochina nel sangue in pazienti con lupus eritematoso sistemico. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
6. Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
7. 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Retinopatia pericentrale e differenze razziali nella tossicità dell’idrossiclorochina. Oftalmologia. 2015;122:110-6.
8. 8.0 8.1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Retinopatia pericentrale da idrossiclorochina in pazienti coreani. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
9. Bernstein, H.N. 1983. Considerazioni oftalmologiche e test in pazienti che ricevono una terapia antimalarica a lungo termine. Am J Med 75: 25-34.
10. Marmor MF. Confronto delle procedure di screening nella tossicità dell’idrossiclorochina. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
11. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Autofluorescenza del fondo e mfERG per il rilevamento precoce di alterazioni retiniche in pazienti che utilizzano clorochina/idrossiclorochina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.