Lo sviluppo di nuovi anticoagulanti (NOACs) ha fornito una grande alternativa all’uso ingombrante del warfarin. Ora ci sono molte scelte con diversi regimi di dosaggio e modalità di metabolismo ed escrezione tra cui scegliere. Questo ha reso ancora più cruciale sapere quali farmaci e interventi possono essere utilizzati in una situazione di crisi emorragica. Questo articolo esaminerà i NOAC disponibili e discuterà i metodi che possono essere utilizzati per invertire i loro effetti.
La presenza di fibrillazione atriale (AFib) aumenta di cinque volte il rischio di ictus ischemico. Si ritiene che l’appendice atriale sinistra sia la fonte della maggior parte di questi coaguli. Gli anticoagulanti orali sono altamente efficaci e ragionevolmente sicuri per ridurre il rischio di ictus.
Il punteggio CHA2DS2-VASc è usato per stratificare il rischio di ictus nei soggetti con AFib persistente o parossistica (Figura 1). Le linee guida AHA/ACC/HRS 2014 per la gestione dei pazienti con fibrillazione atriale1 raccomandavano l’uso di warfarin, dabigatran, rivaroxaban e apixaban come classe I per la prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con AFib in quelli con specifici punteggi CHA2DS2-VASc. (Un aggiornamento di queste linee guida è previsto a breve, e probabilmente affronterà l’uso di edoxaban). Un elenco parziale delle raccomandazioni di Classe 1 include:
- Il punteggio CHA2DS2-VASc è consigliato per valutare il rischio di ictus.
- Warfarin è consigliato con valvole cardiache meccaniche. L’intensità dell’INR dovrebbe essere basata sul tipo e sulla posizione della protesi.
- Con precedenti ictus, TIA, o punteggio CHA2DS2-VASc ≥2, si raccomandano gli anticoagulanti orali. Le opzioni includono: warfarin, dabigatran, rivaroxaban o apixaban.
- Con warfarin, determinare l’INR almeno settimanalmente durante l’inizio e mensilmente quando è stabile.
- Trombina diretta o inibitore del fattore Xa raccomandato, se incapace di mantenere l’INR terapeutico.
- Valutare la funzione renale prima dell’inizio della trombina diretta o degli inibitori del fattore Xa, e rivalutarla quando clinicamente indicato e almeno annualmente.1
I NOAC si avvicinano alla cascata della coagulazione per esercitare i loro effetti in una direzione totalmente diversa dal warfarin. Mentre il warfarin agisce sui fattori II, IX e X, il dabigatran agisce sul fattore IIa e il rivaroxaban, l’apixaban e l’edoxaban agiscono sul fattore Xa (Figura 2). Quindi, mentre la vitamina K può invertire gli effetti del warfarin in una situazione di emergenza, è praticamente inutile per invertire gli agenti più recenti.
L’approccio all’inversione degli agenti più recenti in caso di emergenza si basa sulla comprensione della loro farmacocinetica e farmacodinamica. Per questi farmaci sono stati finalmente sviluppati agenti inversi specifici, ma la loro disponibilità può essere limitata. Segue una breve rassegna dei NOAC, così come una rassegna degli agenti invertitori e degli interventi.
Dabigatran
Dabigatran etexilato (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg due volte al giorno, è un inibitore diretto della trombina che colpisce il fattore IIa della cascata di coagulazione. La concentrazione massima del farmaco viene raggiunta in circa 1-3 ore.2 Il farmaco non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P450. L’emivita del farmaco è da 12 a 17 ore, ed è escreto renalmente all’80%. Pertanto, il farmaco può accumularsi in presenza di una funzione renale anormale.
La terapia con dabigatran non richiede un monitoraggio regolare. L’INR è insensibile al dabigatran. Il livello di anticoagulazione può essere valutato dal tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Dabigatran prolunga l’aPTT a dosi terapeutiche. È anche importante accertare il tempo dell’ultima dose rispetto al tempo del campione di sangue. Il trough aPTT mediano in una dose di 150 mg di dabigatran era di 52 (40-76) secondi nello studio RE-LY. Il tempo di trombina (TT) è molto sensibile ai livelli di dabigatran. Un TT normale esclude i livelli di dabigatran che sono rilevanti. Tuttavia, un TT prolungato non discrimina tra concentrazioni importanti e insignificanti. Anche il tempo di coagulazione di Ecarin (ECT) può valutare il livello di anticoagulazione ed è in realtà una misura di effetto più specifica dell’aPTT. Anche il test cromogenico Ecarin è strettamente correlato all’attività di dabigatran. In quelli con funzione renale normale, i livelli di concentrazione plasmatica diminuiscono relativamente rapidamente dopo la sospensione del farmaco.2-3
Inibitori della Xa
L’inibizione della Xa impedisce la generazione di protrombina dalla trombina e inibisce la generazione di trombina indotta dal fattore di tessuto.4 Rivaroxaban, apixaban ed edoxaban sono i farmaci che inibiscono il fattore Xa.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, una società della Johnson & Johnson) è stato approvato per l’uso in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. La FDA degli Stati Uniti richiede che i pazienti che ricevono questo farmaco devono ricevere una Guida alla Medicina che descrive i rischi associati e le reazioni avverse. Rivaroxaban deve essere assunto una volta al giorno con il pasto serale per garantire il completo assorbimento.
Rivaroxaban è biodisponibile all’80%. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte dopo 2-4 ore, e rivaroxaban ha un’emivita plasmatica da 5 a 9 ore in pazienti sani e 11-13 ore negli anziani. Due terzi del farmaco sono metabolizzati dai reni e l’altro terzo è escreto attraverso le feci. L’uso concomitante con P-gp e forti inibitori e induttori del CYP3A deve essere evitato. Il farmaco non è raccomandato per coloro che ricevono ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, conivaptan, inibitori della proteasi HIV, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo o posaconazolo. Inoltre, l’uso deve essere evitato con compromissione epatica moderata e grave o con qualsiasi malattia epatica associata a coagulopatia.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb e Pfizer) ha un rapido inizio di azione e alta biodisponibilità orale. L’emivita è di ~12 ore. Il cibo non influenza l’assorbimento e il farmaco non è alterato dai cambiamenti di pH. L’eliminazione è per il 25% renale e per il 75% non renale.6-7 Questo suggerisce che sarebbe un farmaco Xa preferito in presenza di insufficienza renale. Apixaban non deve essere assunto in combinazione con gli inibitori del CYP3A4 (antifungini azolici, antibiotici macrolidi, inibitori delle proteasi); questi agenti aumentano i livelli di apixaban.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) è la più recente aggiunta agli inibitori Xa. Viene somministrato una volta al giorno, il che aiuta la compliance. La concentrazione di picco si verifica entro 1-2 ore e l’emivita è di 10-14 ore. L’eliminazione del farmaco è circa il 50% di escrezione renale e il 50% di escrezione biliare intestinale.9
Monitoraggio dell’attività anticoagulante
Il monitoraggio dell’attività anticoagulante degli agenti Xa è meglio eseguito con il test cromogenico anti-Xa. La calibrazione con il farmaco di interesse dovrebbe correlarsi bene con i livelli di farmaco misurati dalla cromatografia liquida-spettrometria di massa in tandem. In assenza di questo test, il tempo di protrombina (PT) può essere usato per valutare edoxaban e rivaroxaban. Livelli elevati o prolungati del PT possono essere presenti in terapia e sopra i livelli di terapia di questi farmaci. Un PT normale non esclude un livello terapeutico.10 Per apixaban, PT e aPTT non sono molto utili. Un PT prolungato si trova con livelli terapeutici o al di sopra dei livelli terapeutici, e un PT normale non esclude nessuno dei due.
Interventi e agenti inibitori
Nel 2017, è stato pubblicato il ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants.10 Questo gruppo ha esaminato le prove scientifiche e le opinioni degli esperti, e ha sviluppato un percorso decisionale per la gestione del sanguinamento. Gli elementi considerati nel percorso decisionale includevano la gravità dell’emorragia, la gestione medica e chirurgica acuta, la necessità di inversione, l’opportunità e il tempo di ricominciare l’anticoagulazione e l’impatto delle comorbidità pertinenti e della terapia farmacologica concomitante.10
Le emorragie maggiori sono state definite come quelle che si sono verificate con compromissione emodinamica, localizzate in una posizione critica (intracranica), che hanno richiesto una trasfusione di ≥2 U di globuli rossi confezionati (RBC), o associate a una diminuzione ≥2 g/dL dell’emoglobina.10 Le emorragie non gravi erano quelle non classificate come gravi, anche se alcune richiedevano un intervento o un ricovero.
Per i pazienti con emorragie gravi che sono in trattamento con dabigatran, si deve fare quanto segue: interrompere il farmaco, istituire una compressione meccanica, emostasi chirurgica se necessario, trasfusione di RBC o PT (se l’uso concomitante di antipiastrinici), e somministrare 5 g di idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) IV. Se il farmaco non è disponibile, somministrare concentrato di complesso protrombinico a quattro fattori (4F-PCC) o concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) 50 unità/kg IV. Il carbone attivo dovrebbe anche essere considerato se l’ultima ingestione è avvenuta tra 2-4 ore. L’emodialisi può essere raccomandata se il livello del farmaco è alto, specialmente in caso di compromissione della funzione renale. Va notato che l’idarucizumab potrebbe non essere universalmente disponibile in tutte le farmacie ospedaliere.10
Per coloro che hanno un’emorragia maggiore e che sono in cura con un inibitore Xa (rivaroxaban, apixaban), si dovrebbe fare quanto segue: sospendere il farmaco, istituire una compressione meccanica, emostasi chirurgica, trasfusione di RBC o PT (se concomitante uso di antiaggreganti), e somministrare andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) in bolo e infusione. Se andexanet alfa non è disponibile, somministrare 4F-PCC o aPCC 50 unità/kg IV. Il carbone attivo dovrebbe anche essere considerato se l’ultima ingestione è avvenuta tra 2-4 ore. L’uso di andexanet alfa per edoxaban sarebbe off-label in questo momento.10
Idarucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano alla fine di un’infusione di 5 minuti. L’emivita del farmaco è di 47 minuti. Agisce legando il dabigatran. L’agente viene escreto dai reni.2
Andexanet alfa è stato approvato dalla FDA nel 2018. È il primo antidoto per gli inibitori del fattore Xa. È stato in grado di ottenere un’emostasi efficace 12 ore dopo l’infusione nel 79% dei pazienti con una grave emorragia acuta (di solito GI o intracranica). È approvato per l’uso con rivaroxaban e apixaban, ma non ancora per edoxaban.
Negli studi su volontari sani, gli unici eventi avversi sono stati le reazioni all’infusione. Non si sono sviluppati anticorpi al fattore X nei volontari sani e non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti contro andexanet alfa.
Andexanet alfa si presenta in un cartone con quattro fiale monouso da 100 mg. Il dosaggio si basa su quale agente del fattore Xa è stato assunto, sul dosaggio e sul tempo trascorso dall’ultima dose. La fornitura è limitata fino all’inizio del 2019. A luglio 2018, il farmaco era disponibile in 10 istituzioni negli Stati Uniti. Viene dato un bolo, seguito da un’infusione di 2 ore. Il farmaco ha un’emivita di 5-7 ore, e un certo effetto anticoagulante ritorna 1-3 ore dopo l’interruzione dell’infusione, rendendo eventualmente necessaria un’infusione più lunga.11
Ciraparantag (PER977) è in fase di sviluppo per l’uso con tutti i NOAC più eparina non frazionata (UFH), eparina a basso peso molecolare (LMWH), e fondaparinux (un farmaco del fattore Xa). Si tratta di una piccola molecola sintetica, solubile in acqua.10
Il NOAC deve essere ricominciato?
La decisione di ricominciare l’anticoagulante deve essere basata sull’area in cui si è verificata l’emorragia, il rischio di riemergere, se è prevista una procedura chirurgica e il motivo iniziale per mettere il paziente sull’anticoagulante. I pazienti a più alto rischio se il farmaco non viene ricominciato sarebbero quelli con protesi valvolare meccanica, fibrillazione atriale, TEV, tromboembolia precedente, trombo ventricolare sinistro o atriale, o quelli con un LVAD.10
I NOAC hanno dimostrato di essere una grande aggiunta all’armamentario di trattamento per i pazienti a rischio di formazione di coaguli. La capacità di fermare una situazione di sanguinamento avverso nei pazienti che assumono questi farmaci aiuta a chiudere il cerchio per una cura sicura ed efficace. Lo sviluppo dei nuovi antidoti farmacologici, insieme a un’attenta analisi e a interventi di supporto, rende questo una realtà.
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