Pubblicato da:
Iscriviti
Clicca qui per gestire gli avvisi via email
Clicca qui per gestire gli avvisi via email
Torna a Healio
Torna a Healio
Il prossimo anno ricorre il centenario della scoperta dell’insulina da parte del chirurgo canadese Frederick Banting e dello studente di medicina Charles Best, che nel 1921 isolarono notoriamente le secrezioni delle cellule delle isole. Da allora, l’insulina per il trattamento del diabete ha subito molteplici evoluzioni, dalle prime formulazioni di manzo e maiale, all’introduzione della prima insulina sintetica “umana” nel 1978 fino agli analoghi dell’insulina umana ad azione rapida e a lunga durata introdotti a metà degli anni 90.
Oggi, ci sono sei tipi principali di insulina prodotti dai tre produttori di insulina che servono il mercato statunitense, ognuno dei quali varia per insorgenza, picco e durata d’azione: insulina ad azione rapida, ad azione breve o “regolare”, ad azione intermedia, ad azione lunga, ad azione ultra-lunga, e insulina “premiscelata”, una combinazione di formulazioni ad azione intermedia e breve. Un’iniezione di insulina aspart ad azione rapida (Fiasp, Novo Nordisk), descritta come l’unica insulina da pasto senza una raccomandazione di dosaggio pre-pasto, è stata approvata per i bambini con diabete a partire dai 2 anni di età in gennaio.
“Stiamo vedendo insuline più veloci che imitano meglio la nostra produzione di insulina, quindi è più facile gestire il glucosio con formulazioni che durano più a lungo e non hanno i picchi”, Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, specialista di farmacia clinica e coordinatore del programma di monitoraggio continuo del glucosio nel dipartimento di endocrinologia, diabete e metabolismo presso il Cleveland Clinic Diabetes Center, ha detto Endocrine Today. “Oltre a questo, la tecnologia del diabete è migliorata notevolmente. Con pompe migliori, CGM più accurate e penne intelligenti che registrano il dosaggio di insulina, abbiamo fatto molta strada, anche negli ultimi 10 anni.”
Ancora, nessuna insulina attualmente disponibile imita perfettamente la produzione fisiologica del corpo dell’ormone, e i ricercatori continuano a cercare formulazioni migliori che non comportano l’iniezione sottocutanea.
“Se si dà l’insulina per via sottocutanea, anche le formulazioni più veloci non iniziano a salire per 10 a 15 minuti e non colpire il loro picco per circa un’ora e poi cadere e sono andati da circa 2 a 4 ore,” David M. Nathan, MD, direttore del Massachusetts General Hospital Diabetes Center e professore di medicina alla Harvard Medical School, ha detto Endocrine Today. “Il limite di tutti questi farmaci è che li stiamo ancora iniettando per via sottocutanea. Questa è la causa principale del ritardo d’azione. Devono essere assorbiti dal tessuto grasso nella vascolarizzazione. Non importa quanto ‘veloce’ li fanno, non importa quali modifiche fanno, c’è ancora quella barriera.”
Alcuni progressi all’avanguardia nei metodi di consegna dell’insulina non iniettabile potrebbero offrire nuovi modi per le persone con diabete per gestire la malattia e controllare meglio la risposta del glucosio. Una nuova ricerca da uno studio di fase 2b suggerisce che una formulazione di insulina orale è ora più vicina che mai a diventare realtà, e un cerotto di insulina “intelligente” delle dimensioni di una moneta ha mostrato la promessa in recenti studi sugli animali.
Un nuovo, super-long-acting insulina basale – dosato come una iniezione una volta alla settimana – è anche in fase di sviluppo iniziale.
“Ora i ricercatori stanno cercando di ritoccare intorno ai bordi con l’insulina, perché che altro hai intenzione di fare? George Grunberger, MD, FACP, FACE, presidente del Grunberger Diabetes Institute a Bloomfield Hills, Michigan, ha detto a Endocrine Today. “Una volta che hai una preparazione come l’insulina degludec, che ha dimostrato di durare fino a 42 ore, come puoi fare meglio? La domanda che faccio è: dobbiamo ancora iniettare per gestire il diabete? La mia risposta è: non necessariamente. Per quanto riguarda il futuro della somministrazione di insulina, non lo sappiamo ancora. Non sappiamo cosa arriverà sul mercato.”
Promessa delle pillole di insulina
La somministrazione orale è il modo più semplice e meno invasivo per fornire molti farmaci, ma molti agenti, tra cui l’insulina, non possono sopravvivere al passaggio attraverso lo stomaco o il tratto gastrointestinale (GI), ha detto Grunberger.
“Madre natura non vuole che il tratto GI assorba grandi molecole,” ha detto Grunberger. “Ci sono molte cose là fuori che servono come barriere alle iniezioni orali di peptidi e proteine. Questi ostacoli sono costruiti per proteggerci… per assicurarsi che non passi nulla che non appartenga al tratto GI. Per decenni, la gente ha cercato di venire con altri modi per affrontare questo, e ci sono alcuni approcci affascinanti che stanno cercando di rimuovere o diminuire queste barriere.”
Una possibile soluzione è stata ispirata dalla capacità della tartaruga leopardo di riorientare passivamente. I ricercatori finanziati dal NIH hanno sviluppato un applicatore ingeribile, auto-orientante, su scala millimetrica, o SOMA, che si posiziona autonomamente per impegnarsi con il tessuto GI e iniettare insulina, ha detto Grunberger. In un articolo pubblicato nel febbraio 2019 su Science, i ricercatori hanno scritto che la capsula orale distribuisce milliposts fabbricati da ingredienti farmaceutici attivi direttamente attraverso la mucosa gastrica evitando la perforazione. Gli studi in vivo condotti su ratti e suini supportano la sicurezza dell’applicatore e, utilizzando l’insulina come farmaco modello, hanno dimostrato che il dispositivo SOMA fornisce livelli plasmatici di ingredienti farmaceutici attivi paragonabili a quelli ottenuti con la somministrazione sottocutanea di millipost, hanno scritto i ricercatori.
“Hai questa capsula, e dentro c’è un ago caricato a molla, e su di esso è compresso, insulina liofilizzata”, ha detto Grunberger. “Quando la si inghiotte, atterra nel modo giusto e l’ago finisce sulla mucosa gastrica, e poi l’insulina viene iniettata nel corpo e il rivestimento esterno si dissolve. Vedremo dove finirà questo dispositivo”
Una capsula di insulina orale è in sviluppo da Oramed Pharmaceuticals. A febbraio, l’azienda ha riferito i risultati di sicurezza ed efficacia della coorte finale del suo studio di fase 2b, mostrando che il candidato principale dell’insulina orale, ORMD-0801, ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando che i partecipanti con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto una volta al giorno e due volte al giorno dosi da 8 mg hanno raggiunto riduzioni statisticamente significative di HbA1c dal basale. Nell’annunciare i risultati, l’azienda ha notato che non ci sono stati gravi eventi avversi correlati al farmaco osservati e nessuna ipoglicemia.
I dati di Oramed aprono la strada a discussioni con la FDA riguardo a una sperimentazione di fase 3. Il farmaco ha il potenziale per essere la prima capsula di insulina orale commerciale per il trattamento del diabete.
“Funziona, almeno se si giudicano i risultati top-line”, ha detto Grunberger. “Sostengono che, rispetto al placebo, la capsula di insulina orale ha abbassato l’HbA1c di uno 0,6% clinicamente significativo. Questo è uno degli sforzi, e vedremo se finirà nella clinica.”
Una compressa di insulina orale è stata perseguita da Novo Nordisk. L’azienda ha riferito i risultati di uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco e controllato per 8 settimane con l’insulina orale 338 (I338), un analogo dell’insulina basale a lunga durata d’azione in forma di compresse con il caprato di sodio che ne migliora l’assorbimento. In uno studio pubblicato a marzo 2019 su The Lancet Diabetes & Endocrinology, i ricercatori hanno riferito che I338 ha migliorato in modo sicuro la risposta glicemica per 25 adulti insulino-naive con diabete di tipo 2, senza prove di una differenza rispetto all’insulina glargine somministrata per via sottocutanea.
L’ulteriore sviluppo è stato interrotto perché le dosi di insulina I338 erano elevate e la produzione delle quantità richieste di I338 non è stata ritenuta commercialmente fattibile.
“Il costo è un’altra barriera qui”, ha detto Isaacs. “Poiché così tanta insulina viene scomposta nel tratto gastrointestinale, è necessario avere quantità più elevate. Per quello che potrebbe essere 10 U, potrebbero essere necessarie 100 U di insulina in una formulazione orale. È simile a quello che abbiamo visto con semaglutide orale, il primo agonista orale del recettore GLP-1. È una dose più alta, fino a 14 mg, contro 1 mg nella versione iniettabile, e deve essere presa in modo speciale, 30 minuti prima di mangiare. Ci sono trucchi per far funzionare le formulazioni orali.”
Anche altre questioni devono essere considerate con le formulazioni orali, secondo Susan Cornell, PharmD, CDCES, un membro del comitato editoriale di Endocrine Today e direttore associato di formazione esperienziale e professore associato di pratica farmaceutica presso il Midwestern University Chicago College of Pharmacy.
“Ci sono aziende là fuori che lavorano su questo, ma ora hai questa pillola – davvero, un dispositivo di consegna – all’interno del tuo corpo”, Cornell ha detto Endocrine Today. “La prima domanda sarebbe: farà male? Poi, quando il corpo elimina il dispositivo, cosa sta facendo all’ambiente? Alcuni di questi dispositivi contengono metallo. Questo entra nel sistema idrico. Qui stiamo facendo una campagna sul bisfenolo A (BPA) e le bottiglie d’acqua, ma qualcosa come questo potrebbe essere altrettanto dannoso o peggiore. Dobbiamo anche tenere a mente la sicurezza.”
Insulina inalata
Un’insulina inalata ad azione rapida per i pasti (Afrezza, MannKind), approvata dalla FDA nel 2015 per migliorare la risposta glicemica in persone con diabete di tipo 1 e 2, è nota per la sua capacità di affrontare l’iperglicemia postprandiale, ha detto Grunberger. Il farmaco, che inizia a lavorare da 12 a 15 minuti dopo l’inalazione, è stato approvato quasi un decennio dopo che la prima insulina umana nativa in polvere approvata dalla FDA (Exubera, Pfizer) è stata ritirata dal mercato nel 2007 a causa delle basse vendite.
“MannKind utilizza la sua tecnologia Technosphere per fornire insulina direttamente nei polmoni”, ha detto Grunberger. “L’idea qui è un dispositivo più amichevole per il paziente. Quando si porta l’insulina nei polmoni, c’è uno strato di una cella tra il sacco d’aria e la circolazione, quindi funziona molto rapidamente. Può ridurre la paura di qualsiasi iperglicemia postprandiale.”
L’insulina inalata, tuttavia, ha alcune delle stesse limitazioni di una formulazione orale, secondo Irl B. Hirsch, MD, professore di medicina presso l’Università di Washington School of Medicine a Seattle.
“Ci sono così tante difficoltà con ottenere abbastanza insulina in,” Hirsch ha detto Endocrine Today. “Anche allora, una volta che hai qualcosa, stai costruendo delle fabbriche per la quantità di insulina di cui hai bisogno, perché avrai bisogno di una quantità molto grande. Anche quando usiamo Afrezza ora, è un sacco di polvere di insulina necessaria per ottenere un po ‘di insulina nel sistema.”
Oral-lyn, uno spray di insulina buccale (Generex), rimane anche in sviluppo. Nel 2015, il Center for Molecular Design and Preformulations dell’Università di Toronto ha migliorato la formulazione di Oral-lyn per renderla più attraente per le persone con diabete e i potenziali partner di commercializzazione, ha detto Grunberger. Le modifiche includevano un aumento della biodisponibilità dell’insulina nel prodotto e una riduzione del numero di spruzzi necessari per ottenere un efficace controllo prandiale del glucosio.
Quest’anno, il NuGenerex Diabetes Research Center ha accelerato lo sviluppo del riformulato Oral-lyn-2 per il diabete di tipo 2 e di Altsulin per il trattamento del diabete di tipo 1, ha detto Grunberger, aggiungendo che i programmi dovrebbero iniziare nel primo trimestre del 2020.
Nonostante i progressi, l’assorbimento dell’insulina inalata è stato basso, ha detto Isaacs.
“L’insulina inalata è probabilmente sottoutilizzata”, ha detto Isaacs. “Non possiamo usarla nelle pompe di insulina, quindi questa è una barriera. Le persone che fumano o hanno l’asma non possono usarla. Anche il dosaggio è diverso, quindi potrebbe avere qualcosa a che fare con il livello di comfort di una persona. Alcune persone semplicemente non lo sanno, e inoltre, deve essere dosato frequentemente. Possiamo usarlo in aggiunta ad altre insuline; è ottimo per correggere il glucosio alto. Non è per tutti.”
Cerotto di insulina ‘intelligente’
A febbraio, i ricercatori dell’UCLA, dell’Università di North Carolina School of Medicine e del MIT hanno annunciato il successo del test di un cerotto intelligente per la somministrazione di insulina che potrebbe un giorno monitorare e gestire i livelli di glucosio per le persone con diabete e fornire la dose di insulina necessaria.
In uno studio proof-of-concept pubblicato su Nature Biomedical Engineering a febbraio, Jicheng Yu, uno studente di dottorato nel dipartimento congiunto di ingegneria biomedica della University of North Carolina a Chapel Hill e North Carolina State University a Raleigh, e colleghi hanno riferito che il cerotto transdermico rimovibile, recante microaghi caricati con insulina e una matrice polimerica non degradabile sensibile al glucosio, ha dimostrato di regolare il glucosio in topi e minipig insulino-deficienti.
“In condizioni iperglicemiche, le unità di acido fenilboronico all’interno della matrice polimerica formano reversibilmente complessi glucosio-boronato che – a causa della loro maggiore carica negativa – inducono il rigonfiamento della matrice polimerica e indeboliscono le interazioni elettrostatiche tra l’insulina carica negativamente e i polimeri, promuovendo il rapido rilascio di insulina”, hanno scritto i ricercatori.
“Il cerotto di insulina intelligente sfrutta la chimica per rilasciare l’insulina in parallelo con le fluttuazioni del glucosio”, John Buse, MD, PhD, direttore del Diabetes Center, direttore del North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, decano associato esecutivo per la ricerca clinica presso la University of North Carolina School of Medicine di Chapel Hill e un ricercatore principale per lo studio, ha detto Endocrine Today. “
I ricercatori stanno ora chiedendo l’approvazione della FDA per condurre studi clinici sugli esseri umani.
“Se tradotto con successo all’uso umano, potrebbe ridurre drasticamente il peso del trattamento con insulina”, ha detto Buse. “Questo sforzo richiederà la messa a punto della formulazione per adattarla all’applicazione in persone con diabete di tipo 1 e 2, e poi dimostrare sicurezza ed efficacia. Siamo ottimisti sul fatto che questo sforzo avrà successo, ma ci vorrà del tempo.”
Formulazione settimanale
PhaseBio sta sviluppando PE0139, una cosiddetta insulina basale ad azione super-lunga per persone con diabete, dosata come iniezione una volta alla settimana. PE0139 è una molecola di insulina completamente matura e nativa (catene B e A) fusa geneticamente a un biopolimero ELP (elastin-like polypeptide). Il composto è prodotto utilizzando il sistema di espressione Escherichia coli basato su ELP di PhaseBio, dove il refolding del farmaco avviene naturalmente nel citosol, secondo la società.
“Questo è essenzialmente come un esamero su steroidi che verrà rilasciato lentamente nel corso di una settimana”, ha detto Cornell. “Offriamo combinazioni a dose fissa di insulina con agonisti del recettore GLP-1 ora, ma quelli sono giornalieri. Se abbiamo un’insulina una volta alla settimana e si può combinare con un agonista del recettore GLP-1 una volta alla settimana, immaginare che. Per me, questo è il prodotto finale eccitante in arrivo, in termini di molecola.”
L’azienda ha dichiarato che la semplice formulazione facilita la coformulazione con agonisti del recettore GLP-1, compreso il GLP-1 proprietario di PhaseBio, PB1023, e altri agonisti del recettore GLP-1.
“Quando si sente parlare di insulina settimanale, ci sono preoccupazioni circa il dosaggio, dal momento che dura così a lungo nel corpo, quindi ci sono preoccupazioni circa la titolazione,” Isaacs ha detto. “Abbiamo visto con l’insulina degludec, che ha una lunga emivita, che ha effettivamente ridotto l’incidenza di ipoglicemia e consente una maggiore flessibilità con il dosaggio, dove uno non deve preoccuparsi di dosi perse. Insulina settimanale potrebbe presentare una buona opportunità, soprattutto quando si guarda l’aderenza migliorata che vediamo con agonisti del recettore GLP-1 settimanale. Sono entusiasta.”
Ottimizzare i dispositivi per il diabete
Come i nuovi progressi di insulina progrediscono attraverso la pipeline di sviluppo, è la tecnologia ottimizzata – pompe, CGM, sistemi ibridi di consegna dell’insulina a circuito chiuso – che può offrire i più grandi miglioramenti per la persona con diabete in questo momento, ha detto Nathan.
“A questo punto, è un perfezionamento nel modo in cui forniamo insulina che è necessario,” Nathan ha detto. “Sarebbe meglio un’insulina più veloce? Sì, ma credo che il miglioramento sarebbe marginale. Dobbiamo completare il lavoro che è già stato iniziato – mettendo più impegno nella consegna per rendere il diabete di tipo 1 più sicuro e rendere quelle terapie più accessibili a tutti.”
Hirsch ha concordato, notando che i progressi nella consegna dell’insulina a circuito chiuso continueranno a rendere tutta la tecnologia del diabete più automatizzata.
“Quello che vogliamo vedere nel diabete di tipo 1 è tutto automatizzato, anche automatizzato per le persone che decidono di non indossare pompe,” ha detto Hirsch. “Il sensore dice al paziente quanta insulina prendere, e il paziente non deve essere così preciso nel conteggio dei carboidrati. Se dici a una penna intelligente che stai per fare un pasto abbondante, la penna sa quanta insulina dare. Penso che un’insulina ad azione ultra-ultra-rapida – più veloce di quella che abbiamo ora sul mercato – renderà tutto questo ancora migliore? Potrebbe, ma le nostre attuali insuline sono probabilmente abbastanza buone per la maggior parte delle persone.”
Hirsch ha detto che gli obiettivi per il prossimo decennio dovrebbero concentrarsi sul miglioramento della qualità della vita per le persone con diabete, mentre anche lavorando per migliorare l’accessibilità dell’insulina e il costo.
“Non dobbiamo fare una insulina ‘perfetta’,” ha detto Hirsch. “Se abbiamo, come obiettivo, una glicemia uguale a quella di una persona senza diabete, non ci arriveremo mai. D’altra parte, fare in modo che una persona con diabete abbia un controllo estremamente buono con quasi nessuna ipoglicemia, un time-in-range dell’80%-90% e una HbA1c quasi sempre sotto il 7%, questi sono obiettivi molto più fattibili per i prossimi 10 anni”. – di Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Per ulteriori informazioni:
- John Buse, MD, PhD, può essere raggiunto presso la University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; email: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, può essere raggiunto a 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; email: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, può essere raggiunto al Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; email: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, può essere raggiunto al UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; email: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, può essere raggiunta al Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave, Cleveland, OH 44195; email: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, può essere raggiunto al Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; email: [email protected].
Leggi di più su
Iscriviti
Clicca qui per gestire gli avvisi via email
Clicca qui per gestire gli avvisi via email
Torna a Healio
Torna a Healio
