Inibina B nei ragazzi durante l’infanzia e la pubertà
L’inibina B è un ormone glicoproteico eterodimero appartenente alla superfamiglia dei fattori β di crescita e costituito da una subunità α e una β . La produzione di inibina B sembra diversa prima e dopo la pubertà, sia in modelli animali che umani: nei testicoli prepuberali, è legata solo alle cellule del Sertoli, che sono in grado di produrre entrambe le unità α e β , mentre dopo la pubertà può essere prodotta anche dalle cellule germinali . Nei ragazzi puberali l’inibina B aumenta immediatamente dopo l’aumento dell’FSH sierico, suggerendo che l’FSH potrebbe stimolare le cellule del Sertoli. Le cellule del Sertoli in età prepuberale sono in grado di produrre inibina B anche in seguito alla stimolazione con gonadotropina corionica umana (HCG), mentre questo non può avvenire nelle cellule del Sertoli più mature.
Inibina B nei bambini criptorchidi
I livelli sierici di inibina B sono strettamente correlati allo stato dell’epitelio germinativo. Sembrano riflettere direttamente le funzioni delle cellule del Sertoli ed essere direttamente legati al numero di spermatogoni anche nei soggetti criptorchidi. Infatti i livelli sierici di inibina B risultano molto bassi nei bambini e ragazzi criptorchidi. Nei bambini e ragazzi criptorchidi è stato inoltre rilevato un basso rapporto inibina B/FSH, spesso associato ad un aumento dei livelli di FSH nei bambini con discesa spontanea di entrambi i testicoli e in quelli affetti da forme “lievi” di criptorchidismo. Questi dati suggeriscono che anche i testicoli discesi spontaneamente e i testicoli non discesi “lievi” potrebbero mostrare qualche disfunzione testicolare.
Dopo l’orchiectomia bilaterale, bassi livelli di inibina B potrebbero essere sospetti di ipogonadismo ipogonadotropo, soprattutto se associati a livelli diminuiti di FSH.
Nei bambini con criptorchidismo, la risposta dell’inibina B dopo un breve corso di HCG cambiava a diverse età: aumentava solo nei ragazzi prepuberi, mentre nessuna risposta o addirittura una diminuzione è stata trovata in quelli più grandi. Pertanto, i modelli di risposta ormonale sembrano diversi a seconda del livello di maturazione del tessuto testicolare.
Come già detto, l’inibina B viene prodotta sotto la stimolazione dell’FSH. Tuttavia, il ruolo reale di questa relazione nello sviluppo di una normale funzione testicolare è ancora sconosciuto e il suo possibile ruolo nell’infanzia rimane controverso. Per esempio, Raivio et al. hanno dimostrato che questa relazione negativa può essere già presente in ragazzi prepuberi con criptorchidismo sottoposti a terapia con HCG, anche sotto l’età di 2 anni. Il campione ormonale in questi soggetti ha dimostrato una soppressione dell’FSH associata ad un aumento dell’inibina B; questo potrebbe essere dovuto ad una interazione non ancora ben compresa tra cellule del Sertoli, cellule di Leydig e cellule germinali. Questa relazione negativa è stata confermata in uno studio più recente e sembra iniziare dopo i primi 6 mesi di vita nei bambini con criptorchidismo bilaterale.
Al contrario Chada e colleghi hanno trovato una relazione positiva tra FSH e inibina B durante la minipubertà maschile, confermando l’importanza di aumentare le conoscenze su questa fase cruciale dello sviluppo gonadico.
Tuttavia modello animale (scimmie adulte di sesso maschile) hanno dimostrato che il feed-back di inibina B su FSH risulta più forte del feed-forward di FSH su inibina B.
Valori di inibina B: relazione tra criptorchidismo unilaterale e bilaterale
In uno studio su 62 ragazzi prepuberi criptorchidi (17 avevano una forma bilaterale e 45 unilaterale), nessuna differenza è stata trovata nelle concentrazioni sieriche di FSH, LH, inibina B, testosterone o globulina legante gli ormoni sessuali tra soggetti criptorchidi e un gruppo di controllo. Nessuna differenza è stata trovata anche tra il criptorchidismo unilaterale e bilaterale. L’unica differenza era un livello più basso di inibina B nel criptorchidismo bilaterale con uno o entrambi i testicoli non palpabili rispetto al criptorchidismo bilaterale con entrambi i testicoli palpabili all’esame clinico. Dopo l’aggiustamento per l’età, solo nelle forme gravi di criptorchidismo bilaterale sono stati trovati bassi livelli sierici di inibina B.
Thorup et al. hanno anche valutato l’inibina B come un marcatore della presenza e della funzione del tessuto testicolare. Infatti, i ragazzi con criptorchidismo bilaterale hanno mostrato livelli più alti di inibina B, associati a livelli più bassi di FSH e LH, rispetto ai ragazzi con testicoli bilaterali svaniti. Tuttavia, anche in questo lavoro, tutti i livelli sierici ormonali sono risultati al di fuori del range di normalità nei soggetti criptorchidi. Al contrario, lo stesso gruppo di lavoro non ha trovato alcuna differenza tra criptorchidismo unilaterale e testicolo unilaterale svanito in termini di livelli di inibina B: ciò potrebbe essere dovuto a un certo grado di compensazione testicolare controlaterale. La possibile importanza della posizione testicolare è stata sottolineata anche confrontando bambini con entrambi i testicoli palpabili all’anello inguinale superficiale con il criptorchidismo unilaterale: l’inibina B era minore nel primo gruppo, anche dopo aggiustamento per l’età.
In uno studio molto recente pubblicato, i livelli sierici di inibina B di 27 ragazzi con criptorchidismo bilaterale e unilaterale sono stati valutati e confrontati con gruppi di controllo della stessa fascia di età (età media 26,6 e 24,2 mesi rispettivamente). Dopo l’aggiustamento per l’età, l’inibina B è risultata più bassa nei ragazzi criptorchidi rispetto al gruppo di controllo, soprattutto per i soggetti con criptorchidismo bilaterale.
Al contrario, i dati precedenti non hanno riportato alcuna relazione tra posizione del testicolo e modelli ormonali. Inoltre, non sono state trovate differenze tra casi unilaterali e bilaterali e c’era una relazione positiva tra l’inibina B e il numero di spermatogoni A-scuri. Il numero di spermatogoni A-scuri sembrava essere correlato al numero normale di cellule germinali tubulari, ai livelli sierici normali di FSH e LH e ai livelli normali di inibina B. Longui et al. avevano dimostrato per primi una relazione tra l’inibina B e il numero di spermatogoni, valutando i livelli sierici di inibina B e la biopsia testicolare dopo la stimolazione con HCG in ragazzi criptorchidi di età inferiore a 4 anni: i valori di inibina B erano significativamente correlati al numero medio di spermatogoni.
Cortes et al. hanno trovato un legame positivo tra LH e inibina B, valutando che essa è obbligatoria per il corretto sviluppo degli spermatogoni A-dark dai gonociti anche nei bambini criptorchidi prepuberi. Infatti, dati precedenti avevano riportato l’importanza di questa associazione positiva solo in età puberale. L’esistenza di questa associazione e il vero ruolo nella spermatogenesi devono essere confermati da ulteriori studi.
Uno studio più recente ha indagato lo stato istologico ed endocrino ormonale di 71 ragazzi (età compresa tra 7 mesi e 5,4 anni) sottoposti a orchiectomia per criptorchidismo (24% con forme bilaterali e 76% con forme unilaterali). I parametri istologici riguardavano il numero di tubuli con spermatogoni rispetto al numero totale di tubuli contati, il numero di spermatogoni A-scuri e il numero totale di spermatogoni A-scuri rispetto al numero totale di tubuli contati (il numero minimo considerato era 100 tubuli); mentre il campione ormonale comprendeva i livelli sierici di FSH, LH e inibina B. Nessuna associazione significativa è stata trovata tra i livelli di inibina B e i risultati istologici alla biopsia testicolare.
Gli studi che hanno correlato l’inibina B al criptorchidismo bilaterale rispetto a quello unilaterale sono mostrati nella tabella 1.
Valori di inibina B: relazione con parametri testicolari
Cortes et al. hanno confrontato i livelli sierici di inibina B e FSH con i parametri testicolari ottenuti tramite biopsia testicolare in bambini con criptorchidismo bilaterale: tutti i soggetti hanno mostrato basse concentrazioni di spermatogoni e gonociti alla biopsia, quasi il 24% aveva anche bassi livelli di inibina B e il 9% dei ragazzi con entrambi questi parametri aveva anche FSH aumentato, mentre un livello diminuito di FSH è stato trovato in circa il 5%, rispetto ai range normali per l’età. Gli autori hanno concluso che i bassi livelli di inibina B potrebbero essere direttamente collegati a una funzione testicolare compromessa.
Thorup et al. hanno studiato i livelli di gonadotropina e inibina B e il numero di cellule germinali alla biopsia in bambini criptorchidi prima e dopo l’intervento chirurgico per definire meglio l’esito futuro della fertilità: una buona fertilità dopo orchiectomia era associata a livelli normali di inibina B, numero normale di cellule germinali e livelli normali per l’età di FSH e LH, che erano alti prima dell’intervento. I bambini con mancanza di normalizzazione di FSH e LH e con nessun aumento di inibina B dopo l’intervento hanno avuto un certo grado di disfunzione testicolare, mentre i bambini con livelli normali di FSH e LH associati a un numero ridotto di cellule germinali hanno mostrato una disfunzione transitoria ipotalamo-ipofisi-gonadi e di conseguenza una diminuzione del potenziale di fertilità.
Valori di inibina B: relazione con l’orchiectomia
Irkilata et al. hanno analizzato bambini con criptorchidismo bilaterale prima dell’orchiectomia e a 6 mesi dalla chirurgia, confrontando i livelli ormonali con i dati delle biopsie testicolari. Ventisette ragazzi sono stati inclusi nello studio, tutti sono stati sottoposti a orchiectomia inguinale e in 15 è stata eseguita anche una biopsia testicolare. I ragazzi con orchiectomia riuscita hanno avuto un aumento statisticamente significativo dei livelli sierici di inibina B alla valutazione di 6 mesi, suggerendo un effetto positivo della chirurgia sullo sviluppo delle cellule del Sertoli. Il tessuto testicolare in età prepuberale è costituito in gran parte da cellule di Sertioli, confermando l’importanza di questo tipo di cellule per le future funzioni fisiologiche dei testicoli. In questo studio, la mancanza di aumento dei livelli sierici di inibina B dopo l’intervento chirurgico era correlata con un basso punteggio testicolare alla biopsia testicolare. Il punteggio testicolare è stato definito come il numero di spermatogoni per sezione tubulare trasversale e la percentuale di sezione tubulare trasversale contenente spermatogoni, calcolando il numero di spermatogoni in 100 tubuli seminiferi in sezione trasversale. Questi risultati potrebbero confermare l’associazione diretta tra inibina B e funzioni testicolari. Sfortunatamente, le biopsie testicolari sono state eseguite solo in pochi pazienti e questo non è sufficiente per valutare con certezza che bassi livelli di inibina B siano un marker sierico sicuro e affidabile di basse funzioni testicolari.
In uno studio è stato osservato un livello significativamente aumentato di inibina B dopo un’orchiectomia inguinale classica e dopo un’orchiectomia con incisione scrotale solo in quei ragazzi di 2-9 anni con testicoli non scesi unilaterali. Nei ragazzi la cui chirurgia è stata eseguita all’età di 0-18 mesi o 10-12 anni, l’aumento non è stato riportato come statisticamente significativo. Inoltre, nei 18 ragazzi con testicoli non scesi bilaterali, i livelli di inibina-B erano invariati 6 mesi dopo l’intervento.
Un grande studio controllato randomizzato ha analizzato lo sviluppo testicolare e gli ormoni gonadici nei ragazzi con criptorchidismo bilaterale o unilaterale prima e dopo l’orchiectomia eseguita a 9 mesi o a 3 anni di età. In questo studio, è interessante notare che l’inibina B ha mostrato un andamento bimodale: a 2 mesi di età i ragazzi criptorchidi bilaterali avevano livelli sierici più alti se confrontati con i ragazzi criptorchidi unilaterali o con ragazzi con testicoli scesi spontaneamente, mentre a 4 anni l’inibina B era più bassa nei ragazzi con criptorchidismo persistente unilaterale o bilaterale sottoposti a orchidopessi rispetto a quelli con precedente discesa spontanea dei testicoli. Al controllo di 2 mesi è stato riscontrato un numero maggiore di cellule del Sertoli nel gruppo dei criptorchidi bilaterali rispetto al gruppo unilaterale. Inoltre, nei testicoli non discesi unilaterali l’inibina B era positivamente correlata al numero di cellule di Sertoli nei pazienti sottoposti a chirurgia a 9 mesi, ma questa relazione non era presente nei bambini sottoposti a chirurgia a 3 anni di età.
