Tipi diffusi senza caratteristiche associate
Epidermolitica PPK (Vorner PPK)
I sinonimi di PPK epidermolitica (EPPK) includono la malattia diffusa di Vorner e PPK cum degeneratione granulosa. In alcuni gruppi etnici, questa forma è il tipo più comune di PPK ereditaria. Per esempio, ha una prevalenza stimata di almeno 4,4 casi per 100.000 abitanti in Irlanda del Nord. È ereditata in modo autosomico dominante. L’esordio avviene nei primi mesi di vita, ma la malattia è di solito ben sviluppata all’età di 3-4 anni.
Le caratteristiche cliniche sono molto simili alla PPK diffusa non epidermolitica (NEPPK). Una ipercheratosi ben delimitata, spessa e gialla è presente su palmi e suole. Una banda eritematosa è spesso presente alla periferia della cheratosi. La superficie è spesso irregolare e verrucosa. Fessure dolorose e iperidrosi sono comuni. Infine, è di solito non trasgrediente, con una netta demarcazione delle lesioni ai polsi.
Istologicamente, i cheratinociti mostrano epidermolisi, ipercheratosi, acantosi e papillomatosi. Si osserva una vacuolizzazione perinucleare e grandi granuli di cheratoialina. La rottura cellulare negli strati cellulari spinosi e granulari si verifica raramente e può portare alla formazione di vesciche. Diversi campioni bioptici possono essere necessari per confermare i cambiamenti, in quanto possono essere sottili e a chiazze.
Questo disordine è più frequentemente associato a mutazioni nella cheratina 9, anche se la cheratina 1 è stata implicata in un piccolo numero di casi riportati. Le mutazioni nella cheratina 9 tipicamente portano a fenotipi limitati ai palmi e alle suole. Al contrario, la cheratina 1 è espressa ubiquitariamente, quindi queste mutazioni possono interessare l’intera superficie corporea.
Le terapie topiche che si sono dimostrate utili per la EPPK includono acido salicilico, agenti cheratolitici (cioè, acido lattico e urea), e glicole propilenico al 50% in acqua sotto occlusione plastica diverse notti a settimana. Anche lo sbrigliamento meccanico con una lama può essere utile. La terapia retinoide orale ha avuto effetti variabili e potrebbe non beneficiare i pazienti con certi profili genotipici, come le mutazioni K1. Infine, l’editing genico tramite CRISPR/Cas9, così come la terapia basata sull’RNA-interferenza, ha mostrato benefici in modelli murini di questa malattia e potrebbe rappresentare una potente strategia terapeutica in futuro.
PPPK non epidermolitica (Unna-Thost PPK e Bothnian-type PPK
I sinonimi includono la malattia diffusa Unna-Thost e PPK diffusa circumscripta. La NEPPK diffusa è ereditata in modo autosomico dominante. La condizione può manifestarsi nei primi mesi di vita, ma di solito è ben sviluppata dall’età di 3-4 anni. È un altro tipo comune di PPK ereditaria. La PPK di tipo Bothnian ha un tasso di prevalenza dello 0,3-0,55% nella Svezia settentrionale (vicino al Golfo di Botnia).
Clinicamente, l’ipercheratosi cerosa, spessa e ben delimitata è presente sui palmi e sulle suole. Una banda rossa è spesso presente alla periferia della cheratosi. È di solito non trasgrediente, con una netta demarcazione delle lesioni ai polsi. Lesioni cheratotiche aberranti possono apparire nel dorso delle mani, dei piedi, delle ginocchia e dei gomiti. La dorsa delle dita può essere coinvolta con un ispessimento simile alla sclerodermia del dito distale. Si può vedere un’ipercheratosi a ciottoli delle nocche. Le unghie possono essere ispessite. La PPK di tipo bothniano può essere distinta dall’aspetto bianco-spugnoso delle aree colpite quando esposte all’acqua.
EPPK e NEPPK mostrano una notevole sovrapposizione clinica e possono essere indistinguibili senza valutazione istologica; tuttavia, alcune caratteristiche cliniche possono aiutare a differenziare le due entità. La NEPPK può avere un aspetto più ceroso e uniforme, rispetto a quello della EPPK. L’iperidrosi e la cheratolisi a buchi possono essere presenti nella NEPPK. Infine, le infezioni secondarie da dermatofiti sono più comuni nella NEPPK.
I risultati istologici includono ipercheratosi ortocheratotica associata a ipergranulosi o ipogranulosi e acantosi moderata. I cambiamenti sono aspecifici e comuni a molte varietà di cheratoderma. L’assenza di epidermolisi la differenzia dalla EPPK.
Unna-Thost PPK e Bothnian-type PPK sono entrambe autosomiche dominanti, ma differiscono nelle loro mutazioni associate. Le caratteristiche di biologia molecolare della Unna-Thost PPK includono il legame con il locus della cheratina di tipo II sulla banda 12q11-13, corrispondente a una mutazione del gene della cheratina 1. Bothnian-Type PPK è caratterizzato da una mutazione missense monoallelica nel gene dell’acquaporina 5. L’acquaporina 5 è espressa nelle ghiandole sudoripare eccrine.
Le opzioni di trattamento topico per NEPPK sono simili a quelle per EPPK. Queste includono acido salicilico, agenti cheratolitici (cioè, acido lattico e urea), e glicole propilenico al 50% in acqua sotto occlusione plastica. Anche lo sbrigliamento meccanico con una lama può essere utile. La terapia retinoide orale ha avuto effetti variabili. Il trattamento con un agente antimicotico è utile se l’infezione da dermatofiti coesiste con il NEPPK.
Mal de Meleda
Un sinonimo è keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda è una malattia autosomica recessiva. L’esordio avviene nella prima infanzia, ma la condizione è rara. La prevalenza è di 1 caso ogni 100.000 abitanti. Inizialmente, è stato descritto negli abitanti dell’isola adriatica di Meleda (ora chiamata Mljet).
Le caratteristiche cliniche del mal de Meleda includono un cheratoderma diffuso e spesso con bordi eritematosi prominenti. Le lesioni sono transgradienti con diffusione sulla dorsa delle mani e dei piedi. Bande costrittive sono presenti intorno alle dita e possono portare all’amputazione spontanea. Placche ben circoscritte simili alla psoriasi o macchie lichenoidi possono essere presenti sulle ginocchia e sui gomiti. I pazienti possono avere una grave iperidrosi, eventualmente accompagnata da un cattivo odore. Infezioni secondarie batteriche e fungine sono comuni. Eritema periorale; eritema periorbitale e ipercheratosi; cambiamenti delle unghie (per esempio, koilonychia, ipercheratosi subungueale); e lingua plicata, sindattilia, peli sui palmi e sulle suole, palato alto e mancino sono altre caratteristiche cliniche.
I risultati istologici includono ortocheratosi, normogranulosi, e un pronunciato strato lucido senza epidermolisi. C’è una prominente infiltrazione linfoistiocitica perivascolare.
Le caratteristiche di biologia molecolare includono mutazioni nel gene che codifica SLURP-1 trovato sulla banda 8q24.3. Le proteine della famiglia SLURP sono state implicate nella trasduzione del segnale transmembrana, nell’attivazione cellulare e nell’adesione cellulare.
Il trattamento è con retinoidi orali e agenti cheratolitici topici.
PK di tipo Nagashima
Questa condizione è ereditata in modo autosomico recessivo. L’inizio della malattia si verifica tra la nascita e l’età di 3 anni con una gravità della malattia stabile nel tempo. Ad oggi, i circa 30 casi riportati si sono verificati in Giappone e Cina.
Clinicamente, la malattia è stata inizialmente descritta come una forma più lieve di mal de Meleda. Alcuni classificano questa cheratosi come una propria entità distinta, con il comune coinvolgimento di altri siti, compresi i gomiti e le ginocchia. L’iperidrosi e l’infezione da tinea pedis sono caratteristiche associate. Alcuni casi hanno descritto una maggiore prevalenza di melanoma maligno nelle lesioni ipercheratotiche dei pazienti giapponesi con PPK di tipo Nagashima. Ciò può essere dovuto alla mancanza di cellule di Langerhans epidermiche come si vede nell’istopatologia della pelle ipercheratotica.
Le opzioni di trattamento includono emollienti e agenti cheratolitici.
Il sequenziamento dell’intero esoma ha identificato la base molecolare della PPK di tipo Nagashima come un difetto nel gene SERPINB7. La superfamiglia di proteine serpin è diversa e contribuisce all’infiammazione, all’immunologia e alle metastasi.
Progressive PPK (malattia di Greither)
Un sinonimo è transgrediens et progrediens PPK. Questa è ereditata in modo autosomico dominante. L’esordio avviene nella prima infanzia ma può verificarsi più tardi nell’infanzia.
Clinicamente, la malattia di Greither è una PPK transgrada con estensione delle placche sulla dorsa delle mani e dei piedi. C’è un caratteristico coinvolgimento del tendine d’Achille. Le placche squamose possono essere trovate sui gomiti, sulle ginocchia e sulle aree flessorie. L’iperidrosi e la variazione fenotipica intrafamiliare sono comuni. È stata descritta la formazione di pseudoainferi con amputazione delle dita.
Le caratteristiche istologiche includono l’epidermolisi dello strato cellulare granulare. Possono essere visti corneociti carichi di lipidi.
Le caratteristiche di biologia molecolare includono mutazioni nel gene che codifica la cheratina 1.
Il trattamento include emollienti, retinoidi topici, cheratolitici e steroidi topici.
Tipi diffusi con caratteristiche associate
PK mutilante (sindrome di Vohwinkel o Camisa)
I sinonimi includono PPK mutilans, cheratoderma loricrin e cheratoderma ereditario mutilans. La PPK mutilante è ereditata in modo autosomico dominante. L’esordio avviene nell’infanzia.
Clinicamente, questa condizione si manifesta nei bambini come una cheratosi a nido d’ape dei palmi e delle suole. Diventa trasgrediente durante l’infanzia. Più tardi, bande fibrose costrittive appaiono sulle dita e possono portare al progressivo strangolamento e all’autoamputazione. Sulle nocche delle dita delle mani e dei piedi possono comparire cheratosi a forma di stella marina, che è una caratteristica di questo disturbo. Alopecia, perdita dell’udito, paraplegia spastica, miopatia, dermatosi ittiosiforme e anomalie delle unghie sono risultati associati. Sono stati riportati casi di epitelioma cuniculatum.
I risultati istologici includono ipercheratosi, acantosi e uno strato di cellule granulari ispessite con nuclei trattenuti nello strato corneo.
Studi biologici molecolari hanno confermato che la mutazione più comune trovata nella sindrome di Vohwinkel coinvolge il gene GJB2, che codifica la proteina gap junction connexin 26. Questo sottotipo è associato alla perdita dell’udito. Al contrario, una mutazione nel gene per la loricrina, coinvolta nella differenziazione epidermica, è associata a cheratoderma mutilante e ittiosi, ma non alla sordità.
Il trattamento include retinoidi orali. La chirurgia plastica ricostruttiva può essere necessaria per il trattamento dell’autoamputazione digitale.
Vedi anche Sindrome di Vohwinkel.
Sindrome di Bart-Pumphrey
Un sinonimo è PPK con cuscinetti nocche, leuconichia e sordità. È ereditata in modo autosomico dominante. L’esordio avviene nell’infanzia.
Clinicamente, tutti i neonati sono ipoacusici dalla nascita e sviluppano la PPK diffusa nell’infanzia. Compaiono anche leuconichia e ipercheratosi sulle articolazioni della mano.
Studi biologici molecolari descrivono una nuova mutazione nel gene GJB2 che codifica la connexina 26, il che spiega la sovrapposizione clinica con la sindrome di Vohwinkel.
Nepak diffusa e sordità neurosensoriale
Questa condizione è ereditata in modo autosomico dominante.
Le caratteristiche cliniche includono una diffusa ipercheratosi palmoplantare nella metà dell’infanzia preceduta da una perdita uditiva ad alta frequenza lentamente progressiva nella prima infanzia.
Le caratteristiche di biologia molecolare includono una mutazione della connexina 26. Questa mutazione si verifica su un dominio distinto da quello trovato nella sindrome di Vohwinkel. Una mutazione puntiforme mitocondriale è stata anche dimostrata come causa di questo fenotipo, rendendo questo l’unico tipo di cheratoderma associato ad una mutazione nel DNA mitocondriale (tRNA serina).
PPK con sclerodattilia (sindrome di Huriez)
PPK con sclerodattilia è ereditata in modo autosomico dominante. L’esordio avviene nell’infanzia.
Le caratteristiche cliniche includono pelle rossa e atrofica sulle mani e sui piedi dorsali alla nascita. Il cheratoderma diffuso e lieve è più marcato sui palmi che sulle suole. Altre caratteristiche cliniche sono la sclerodattilia e le anomalie delle unghie (ipoplasia, fissurazione, ridging, koilonychia). La PPK con sclerodattilia è anche associata ad una marcata atrofia e ad un aggressivo carcinoma a cellule squamose nelle aree di pelle atrofica.
I risultati istologici includono acantosi, accentuazione dello strato granulare e ortocheratosi; le cellule di Langerhans sono quasi completamente assenti nella pelle colpita. Al microscopio elettronico, le giunzioni dermoepidermiche e i desmosomi sono normali; tuttavia, nello strato epidermico si vedono fasci densi di tonofilamenti. Lo strato granulare mostra una cheratoialina grossa, grossolana e raggrumata.
I risultati biologici molecolari includono una mutazione nel gene mappato su 4q23.
A causa dell’aumentato rischio di cancro della pelle, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti. Altri trattamenti includono emollienti, cheratolitici e retinoidi topici e orali.
Displasia ectodermica idrotica (sindrome di Clouston)
Questa sindrome è un disordine autosomico dominante.
Le caratteristiche cliniche includono PPK papillomatosa diffusa (specialmente sui punti di pressione dei palmi e delle piante), unghie distrofiche e ipotricosi. La pelle ispessita e iperpigmentata può apparire anche sulle piccole e grandi articolazioni, comprese le nocche, i gomiti e le ginocchia. Si sviluppano unghie ispessite e gravemente distrofiche, ma possono essere normali alla nascita. La scarsità universale di capelli colpisce il cuoio capelluto, le sopracciglia, le ciglia e le regioni ascellari e genitali. Sordità neurosensoriale, polidattilia, sindattilia, clubbing delle dita, ritardo mentale, nanismo, fotofobia e strabismo sono caratteristiche associate.
La sindrome di Clouston è mappata su 13q11. Una forma è causata da una mutazione nel gene che codifica la connexina 30. Studi ultrastrutturali dei capelli di questi pazienti dimostrano la disorganizzazione delle fibrille dei capelli con perdita della corteccia cuticolare. Prove riportate nel 2016 suggeriscono che i pazienti possono essere immunodeficienti, con ridotta attività fagocitica di granulociti e monociti.
PPK mutilante con placche cheratotiche periorificiali (sindrome di Olmsted)
Questo tipo può essere autosomico dominante, autosomico recessivo, o X-linked recessivo a seconda dei geni interessati. L’esordio avviene nel primo anno di vita.
Clinicamente, la sindrome di Olmsted inizia focalmente nell’infanzia e successivamente diventa diffusa. I risultati successivi includono deformità di flessione e costrizione delle dita, a volte portando all’amputazione spontanea. Sono presenti placche ipercheratotiche periorali, perianali e perineali progressive e ben definite, così come l’onicodistrofia. Alopecia, sordità, distrofia delle unghie e perdita dei denti possono essere associate. Il carcinoma a cellule squamose e il melanoma maligno si sono sviluppati nelle aree del cheratoderma.
I risultati istologici includono ipercheratosi senza parakeratosi e lieve acantosi. L’immunocolorazione Ki-67 positiva dei cheratinociti soprabasali suggerisce che l’iperproliferazione dell’epidermide è una caratteristica di questa malattia.
Le forme autosomiche dominanti e recessive sono state associate a una mutazione gain-of-function sul gene transient receptor potential vanilloid-3 (TRPV3). Le forme recessive X-linked sono state associate a mutazioni nel gene del fattore di trascrizione proteasi legato alla membrana, sito 2.
Il trattamento include retinoidi orali e topici. L’escissione di tutto lo spessore e l’innesto di pelle sono stati riportati come risultato di un miglioramento clinico. Lo sviluppo di un antagonista TRPV3 fornirebbe l’opportunità di una terapia mirata.
PPK con parodontite (sindrome di Papillon-Lefèvre)
Questa condizione è ereditata in modo autosomico recessivo. La prevalenza di PPK con parodontite è di 4 casi su un milione. Una variante, la sindrome di Haim-Munk, presenta, oltre a PPK e parodontite, aracnodattilia, acroosteolisi e onicogrifosi.
Clinicamente, si può osservare una PPK transgrediente diffusa, che si sviluppa tipicamente entro i primi 3 anni di vita. Si può osservare un’accentuazione puntiforme, in particolare lungo le pieghe palmoplantari. Se non trattata, la parodontosi provoca una grave gengivite e la perdita dei denti entro i 5 anni di età. Nessuna correlazione significativa è stata dimostrata tra il livello di infezione parodontale e la gravità delle affezioni cutanee, il che supporta il concetto che queste componenti principali di questa sindrome non sono correlate tra loro. I pazienti mostrano una maggiore suscettibilità alle infezioni cutanee e sistemiche a causa della disfunzione dei neutrofili. Lesioni squamose e psoriasiformi sono spesso osservate sulle ginocchia, sui gomiti e sulle articolazioni interfalangee. Infine, i pazienti possono avere iperidrosi maleodorante. Rapporti del 2008 indicano un’alta prevalenza di melanoma maligno nei pazienti giapponesi con la sindrome di Papillon-Lefèvre.
I risultati istologici includono ipercheratosi con parakeratosi irregolare e moderata infiltrazione perivascolare. Le caratteristiche al microscopio elettronico includono vacuoli simili a lipidi nei corneociti e nei granulociti, una riduzione dei tonofilamenti e granuli irregolari di cheratoialina.
I risultati della biologia molecolare includono mutazioni nel gene CTSC. Questo gene codifica per la catepsina C e le mutazioni sono state mappate su 11q14-q21. La catepsina C è una proteasi lisosomiale nota per attivare enzimi che sono vitali per le difese del corpo. Rapporti di mutazioni multiple distinte sul gene CTSC sono stati riportati da famiglie consanguinee in Turchia.
Il trattamento comprende retinoidi orali per la PPK. L’estrazione elettiva dei denti coinvolti può prevenire il riassorbimento osseo in eccesso. Una terapia antibiotica appropriata può essere richiesta per la parodontite e le infezioni cutanee e sistemiche ricorrenti. Il trattamento precoce con acitretina nell’infanzia può permettere ai pazienti di avere una dentizione normale da adulti. Infine, in uno studio in vitro del 2018, l’introduzione di catepsina C ricombinante ha parzialmente ripristinato alcune delle funzioni immunologiche a valle delle cellule mutanti e potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica interessante in futuro.
NEPPK diffusa con capelli lanosi e cardiomiopatia aritmogena (malattia di Naxos)
Questa condizione è ereditata in modo autosomico recessivo.
Clinicamente, una cheratodermia diffusa, non transgenica con un bordo eritematoso appare durante il primo anno di vita. I capelli lanosi (densi, ruvidi e setosi) del cuoio capelluto sono presenti alla nascita. La malattia cardiaca, che si manifesta con aritmie, insufficienza cardiaca o morte improvvisa, diventa evidente durante e dopo la tarda pubertà. Altre manifestazioni cutanee includono acanthosis nigricans, xerosi, ipercheratosi follicolare sullo zigomo e iperidrosi.
I risultati istologici includono ipercheratosi, ipergranulosi e acanthosis.
I risultati della biologia molecolare includono una mutazione nel gene della plakoglobina, mappando a 17q21, che è responsabile della malattia di Naxos. La cardiomiopatia con alopecia e cheratoderma palmoplantare (CAPK) è un sottotipo di malattia di Naxos descritto in una famiglia con alopecia e cardiomiopatia aritmogena ventricolare destra. CAPK è stato collegato ad una mutazione nel gene JUP che codifica per la plakoglobina. La plakoglobina è una componente importante dei complessi di adesione cellula-cellula e cellula-matrice di molti tessuti, comprese le giunzioni cutanee e cardiache. Svolge anche un ruolo di segnalazione nella formazione delle giunzioni desmosomiali. Le mutazioni nel gene della plakoglobina possono portare al distacco dei miociti cardiaci, con conseguente morte del miocita. Le mutazioni della plakoglobina possono anche portare alla fragilità della giunzione desmosomiale nei fusti dei capelli, spiegando il fenotipo clinico dei capelli lanosi.
La normalizzazione dei livelli di plakoglobina ha dimostrato di ripristinare la funzione cardiaca nei topi e può essere un valido approccio terapeutico per migliorare le manifestazioni cardiache e altre di questa malattia.
