STRASBURG — Subito dopo la nascita, il primo figlio di Daniel e Rebecca Stoltzfus si ammalò.
Paventando una polmonite, i suoi genitori si precipitarono in ospedale dove poi morì.
I test hanno rivelato la Severe Combined Immunodeficiency (SCID), una rara malattia genetica, come causa della morte.
La condizione, un disordine ereditario del sistema immunitario noto colloquialmente come “la malattia del ragazzo bolla,” è presente in circa uno su ogni 40.000 a 70.000 nati vivi negli Stati Uniti, secondo il National Institutes of Health.
Ma in casa Stoltzfus, il tasso è uno su quattro. “Abbiamo 12 figli e tre di loro hanno finito per avere la SCID”, ha detto Daniel Stoltzfus.
Per gli Stoltzfus, i loro figli e migliaia di Amish come loro, le probabilità sono secolari e radicate in qualcosa chiamato “effetto fondatore”: Il risultato di generazioni di matrimoni incrociati, deriva genetica e il collo di bottiglia biologico che questi fattori hanno generato.
Nella contea di Lancaster, dove vivono gli Stoltzfus, i primi Amish arrivarono dalla Svizzera tra il 1737 e il 1767.
Cercarono di barattare lo scisma religioso in Europa di allora con la Pennsylvania, il Nuovo Eden di William Penn di tolleranza pianificata.
E mentre le comunità insulari che seguirono permisero alla setta religiosa di prosperare e le sue pratiche di andare in gran parte invariate per generazioni, presentarono rischi biologici che peggiorarono solo nel tempo, mentre la popolazione si espandeva ma il suo profilo genetico no.
Oggi, più di 50.000 Amish della contea di Lancaster possono far risalire la loro discendenza a soli 80 antenati, meno di un decimo di quello che sarebbe stato il numero fuori dalla comunità religiosa nei 250 anni, o 10 generazioni, dalla sua fondazione.
Meno antenati significa più condivisione di materiale genetico e di eventuali difetti genetici – gli stessi legati a malattie ereditarie potenzialmente fatali come la SCID – in esso contenuti.
Nel frattempo, i difetti genetici non riscontrati nella popolazione dei coloni rimangono localmente inesistenti.
Questo è l’effetto fondatore, ed è stato riscontrato nelle popolazioni Amish e Mennonite dalla Pennsylvania e dall’Ohio all’Ontario, Canada.
Nella contea di Lancaster, la conseguente eruzione di alcune malattie infantili e difetti di nascita ha attirato l’attenzione di un medico di Philadelphia che, facendole risalire agli Amish, ha iniziato un progetto che avrebbe modificato per sempre il corso della scienza genomica, della medicina e di questa comunità.
L’ha chiamata Clinica per bambini speciali.
I costi umani
Bunker Hill Road serpeggia lungo le basse colline marmorizzate di Strasburgo come una mulattiera.
Si estende tra gli annessi di grandi fattorie per animali, e scatta come una frusta negli angoli, dove i bordi di quelle fattorie costringono la strada, e i guidatori, ad aggirarle.
Alla fine di un vialetto sterrato che sporge verso sud, la Clinica per Bambini Speciali – un grande edificio con struttura in legno nascosto dietro la linea degli alberi – ha attirato una folla per una giornata comunitaria programmata.
Famiglie amish e mennonite, compresi gli Stoltzfus, sono lì, insieme a medici e specialisti in medicina pediatrica e genomica.
La giustapposizione è sorprendente: Gli Amish dell’Antico Ordine che si mescolano con le avanguardie della medicina moderna. Rifuggendo la tecnologia in un edificio che trabocca di alcuni dei migliori esempi che il 21° secolo ha da offrire.
Ma qui, gli “uomini di scienza” e gli “uomini di Dio”, condividono una storia.
Condividono anche un’icona.
Il suo nome è Dr. D. Holmes Morton.
Morton, laureato alla Harvard Medical School, lavorava al Children’s Hospital di Filadelfia alla fine degli anni ’80, quando i primi casi di bambini Amish della vicina Contea di Lancaster entrarono dalla sua porta.
Dr. Holmes Morton
A detta di tutti Morton divenne ossessionato dalla loro spiegazione e nel 1989 lui e sua moglie, Caroline, si trasferirono a Strasburgo per essere in prima linea. La clinica fu aperta poco dopo.
Il primo caso di Morton coinvolse un gruppo di 16 bambini Amish con diagnosi di “paralisi cerebrale Amish”, fino ad allora un mistero medico marginale senza una causa conosciuta.
Morton determinò che tutti tranne uno condividevano il GA1 o Aciduria Glutarica, Tipo 1, un disordine metabolico ereditato che porta ad un accumulo di acidi potenzialmente dannosi nel sangue. Se non controllato, può provocare un ictus metabolico che lascia i bambini Amish paralizzati o “locked-in” – in grado di pensare e sentire, ma non di parlare o muoversi.
La condizione è presente in una nascita Amish su 400 nella contea di Lancaster, e quasi inesistente al di fuori di essa.
Attraverso lo sviluppo della clinica di nuovi strumenti diagnostici e trattamenti, così come il suo uso innovativo della mappatura genetica, Morton è stato in grado di azzerare quello che una volta era un tasso di lesioni del 93%.
Ha fatto lo stesso con la Maple Syrup Urine Disease, un disordine metabolico recessivo e potenzialmente fatale che prende il nome dall’odore dolciastro che conferisce ai fluidi corporei come l’urina e il cerume.
Prima della clinica, la malattia aveva un tasso di morbilità del 60 per cento con i Mennoniti locali – 1 su 100 di loro è nato con questa malattia, rispetto a 1 su 180.000 in tutto il mondo.
Da allora la clinica ha trattato più di 110 bambini mennoniti e ha eliminato del tutto il tasso di mortalità.
Il dottor Kevin Strauss, direttore medico della clinica che ha preso il posto di Morton nel 2009, ha detto che fino ad oggi, i ricoveri per i disturbi metabolici studiati e trattati alla clinica sono diminuiti del 96 per cento.
“Questo da solo”, ha detto, “è un argomento molto convincente per il tipo di costo umano di non avere servizi disponibili come questo.”
“Ci farà male”
Per quanto riguarda i costi letterali, Strauss stima che la clinica fa risparmiare alla popolazione locale circa 25 milioni di dollari all’anno in termini di riduzione dei tassi di morbilità e di ospedalizzazione.
La clinica non prende alcun finanziamento federale per la ricerca e deriva invece un terzo del suo budget annuale di 3 milioni di dollari dalle comunità della setta “Plain” che serve. La maggior parte del denaro viene raccolto attraverso raccolte di fondi della chiesa e aste comunitarie.
Dr. Kevin Strauss
“Questo è un tasso di ritorno di 10 a 1”, ha aggiunto Strauss.
Benefici finanziari come questi non possono essere sopravvalutati in una popolazione in cui quasi nessuno è assicurato e in cui molti sono esenti da mandati Affordable Care Act.
Leon e Linda Hoover, mennoniti di Mifflinburg, hanno detto che si sono trovati ad affrontare enormi spese mediche senza assicurazione quando la loro figlia Kendra è stata ricoverata in ospedale con complicazioni legate alla SCID poco dopo la nascita.
A 16 giorni ha ricevuto il suo primo trapianto di midollo osseo, l’unica cura conosciuta per SCID, in una procedura che costa fino a 800.000 dollari nel primo anno, secondo la Fondazione Nazionale per i Trapianti.
Non ha funzionato.
Il secondo è stato eseguito a cinque mesi e mezzo di età e Kendra è rimasta in ospedale, sotto osservazione, per due mesi.
Alla clinica, gli Hoover sono stati in grado di negoziare uno sconto del 70 per cento.
Senza di esso, Leon Hoover, un uomo rasato e allegro in bretelle e cachi, ha detto che la loro chiesa avrebbe aiutato con la raccolta di fondi, aggiungendo: “Ci farà male, ma non lo facciamo da soli.”
Kendra, ora 4, è diventata una bambina felice e sana; e i suoi genitori dicono di essere per sempre grati alla clinica e al suo staff per averla aiutata.
“È parte della nostra famiglia qui”, ha detto Leon Hoover. Ci trattano come una famiglia.”
“Rendere tutti più sani”
L’approccio di Morton era insolito non solo nella sua attenzione a fornire cure a basso costo a un segmento tradizionalmente non servito della popolazione, ma anche nel suo affidamento su una tecnologia in gran parte non testata per farlo.
Quando Morton ha aperto la clinica, la medicina genomica e i test genetici erano ancora nella loro infanzia. Ma il suo interesse per entrambi, insieme al suo background nel campo correlato della biochimica e l’intuizione che la genetica era il filo conduttore che collegava le malattie infantili negli Amish, lo hanno reso un adottante precoce.
Dal suo inizio, la clinica è emersa come qualcosa di un terreno di prova in questa arena, utilizzando test genetici per trovare più facilmente i donatori per i pazienti come Kendra Hoover; per rilevare le malattie e prevenire o ritardare l’insorgenza dei sintomi; e per determinare quali trattamenti hanno maggiori probabilità di essere efficaci.
“Cosa succede se possiamo prendere un bambino alla nascita e fare un test genetico e dire, ‘Ah, questo ragazzo è portatore di una variante’? Il dottor Erik Puffenberger, direttore del laboratorio della clinica, ha riflettuto. “E sappiamo che i bambini (con quella variante) iniziano ad avere crisi entro i tre anni. Quindi la domanda diventa, ‘Cosa possiamo fare per questo bambino dalla nascita per ritardare o prevenire le crisi? Ecco dove il lavoro qui è davvero importante. Nell’identificare i bambini quando stanno bene, prima dell’insorgenza dei sintomi, possiamo prenderli presto e dire, ‘C’è qualche cambiamento che possiamo influenzare?'”
Dr. Erik Puffenberger
Dire che applicazioni come queste cambieranno il volto della medicina moderna è dir poco. E per alcuni, è meno una questione di se, che di quando.
Prima della sua morte, Charles Epstein, un importante genetista, scrisse nell’American Journal of Human Genetics: “Sembra esserci una convinzione pervasiva sia nei circoli scientifici che in quelli pubblici che i test genetici o il profiling saranno la pietra angolare di molta, se non tutta, la medicina genomica – in effetti, tutta la medicina – in futuro.”
La teoria si è finora dimostrata credibile.
La genetica ha già rivoluzionato il trattamento e lo screening del cancro, rendendo più facile determinare le possibilità di una persona di sviluppare la malattia prima che lo faccia. I test possono anche prevedere come crescerà un tumore, quali trattamenti avranno meno effetti collaterali e quanto è probabile che il cancro ritorni dopo essere andato in remissione. Un giorno, i test genetici potrebbero anche aiutare a identificare una malattia mentale dormiente prima che colpisca.
Ma ci sono degli ostacoli, come ha detto Epstein, indicando a volte previsioni errate, domande sull’accessibilità, l’efficienza e come addestrare correttamente i professionisti a interpretare e applicare i risultati.
“Il pericolo è che queste funzioni diventino operazioni un po’ insensate guidate da società di test commerciali e passate a personale meno qualificato”, ha scritto Epstein.
Ha detto che questo richiede di cambiare il modo in cui i medici sono pagati, “se i medici devono essere adeguatamente rimborsati per il tempo che le valutazioni di rischio significative e gli interventi preventivi richiederanno.”
In breve, non è ancora molto chiaro come sarà questo nuovo volto della medicina moderna su scala di massa. Tanto più che per molti versi la genomica è in contrasto con l’infrastruttura sanitaria attualmente esistente. Per essere giusti, lo stesso vale per i vaccini, gli antibiotici, il controllo delle nascite e i trapianti.
Con la genomica, resta da vedere se le aziende private commercializzeranno le attrezzature per i test o i test stessi. Se i pazienti pagheranno per la loro sequenza genetica o solo per averla interpretata. Ma dato il crescente interesse da parte dei membri del settore pubblico, privato e sanitario, è improbabile che dovremo aspettare molto per scoprirlo.
Alla clinica di Strasburgo, il dottor Strauss ha riconosciuto il dilemma che questa nuova frontiera presenta per i fornitori di assistenza sanitaria orientati al profitto e i trilioni spesi per l’emergenza e l’assistenza sanitaria reattiva negli Stati Uniti ogni anno. Indipendentemente da ciò, ha detto, un futuro con la medicina genomica sta arrivando. Ed è probabile che sia irresistibile e irreversibile.
“La genomica può rendere tutti più sani”, ha detto, prima di chiedere: “Ma avremo l’umiltà e il coraggio di prendere a cuore questa lezione?”
La volontà di Dio
In una sala conferenze della clinica, Daniel Stoltzfus e sua moglie stavano guardando una presentazione sulle malattie del sangue, parte del programma di eventi della giornata della comunità.
I bambini giocavano ai loro piedi. Altri si aggiravano per la stanza. Alcuni di loro, probabili destinatari del trapianto di midollo osseo con i capelli mancanti dalla chemioterapia e dai trattamenti di radiazione, si muovevano più lentamente degli altri.
“È molto importante per noi. Ci aiuta molto”, ha detto Daniel Stoltzfus della clinica, esaminando la stanza. Ha aggiunto, “ma sta cambiando un po’. Ci sono molte più persone coinvolte ora.”
Quello che è iniziato come un esperimento innovativo che serviva solo una manciata di pazienti è cresciuto in un’operazione che serve attualmente 1.200 persone, il 90% delle quali Amish o Mennonite.
I numeri continueranno probabilmente a crescere insieme alle popolazioni Amish e Plain in tutto il Nord America, che dovrebbero raddoppiare ogni 20 anni, dato che più membri rimangono all’interno della chiesa e continuano ad avere famiglie numerose.
Per quelli che lo fanno, i rischi della riproduzione sono ampiamente noti ma in gran parte inevitabili, ha detto Puffenberger.
“Non puoi evitare di sposare qualcuno con cui non sei almeno lontanamente imparentato in queste popolazioni a causa delle piccole popolazioni fondatrici”, ha aggiunto.
“Se hai solo 80 antenati, avrai un sacco di duplicazione (di geni), il che significa che discenderai da quegli 80 fondatori probabilmente in più modi e così è chiunque sposerai.”
Ma mentre il matrimonio tra consanguinei garantisce la continuazione dei geni cattivi, il dottore ha detto che un fenomeno noto come deriva genetica è responsabile della loro prevalenza. Il termine si riferisce al tasso casuale con cui questi difetti genetici o mutazioni vengono trasmessi dai genitori ai figli.
A volte una mutazione potrebbe essere ereditata da otto figli in una famiglia invece dei quattro previsti, raddoppiando effettivamente la probabilità che quella mutazione venga trasmessa di nuovo.
La deriva colpisce più significativamente le popolazioni con meno fondatori, il che significa che è più problematico per gli Amish della contea di Lancaster, con solo 80 fondatori, che per la comunità mennonita della contea, con circa 440 fondatori.
“La parte del matrimonio tra consanguinei amplifica il problema, ma il problema più grande è la deriva genetica che aumenta la frequenza della mutazione nella popolazione al punto che si possono avere bambini nati con questo disturbo anche se i loro genitori sono cugini di ottavo grado”, ha detto Puffenberger.
Gli Amish conoscono le probabilità, ma hanno una fede incrollabile nella volontà di Dio e nella sopravvivenza della chiesa, sopra ogni cosa. Per queste ragioni, è improbabile che le cose cambino.
Quello che è cambiato, però, è il modo in cui le misure di assistenza sanitaria influenzeranno quelle probabilità, e i risultati, per le generazioni a venire.
“Quello che gli Amish e i Mennoniti ci hanno permesso di fare è di intravedere il vostro futuro”, disse il dott. Strauss ha detto a una folla di Lancaster nel 2014.
“Ci hanno permesso di intravedere il futuro delle cure mediche e ci mostrano un modo in cui la conoscenza genomica migliorerà il benessere delle persone in tutto il mondo.”
