Per molti anni gli scienziati hanno creduto che una qualche secrezione interna del pancreas fosse la chiave per prevenire il diabete e controllare il normale metabolismo. Nessuno riusciva a trovarla, fino a quando nell’estate del 1921 un team dell’Università di Toronto iniziò a provare un nuovo approccio sperimentale suggerito dal dottor Frederick Banting. nella primavera del 1922, i ricercatori di Toronto – Banting, Charles Best, J.B. Collip e il loro supervisore, J.J.R. Macleod, furono in grado di annunciare la scoperta dell’insulina. Nel 1923, Banting e Macleod ricevettero il premio Nobel per una delle più importanti, e più controverse, scoperte della storia medica moderna.
Ricerca precoce
Per molti secoli la gente sapeva del diabete mellito (comunemente chiamato diabete), ma fino alla fine del XIX secolo era solo vagamente compreso.
Inizialmente, si pensava che l’incapacità del corpo di elaborare i carboidrati e altri nutrienti, segnalata soprattutto dalla presenza di zucchero nelle urine, fosse un disturbo del fegato o dello stomaco. Nel 1889 i ricercatori tedeschi Oskar Minkowski e Josef von Mehringdiscoverono che i cani a cui era stato rimosso il pancreas diventavano immediatamente gravemente e fatalmente diabetici. Qualcosa nel pancreas sembrava essere essenziale per prevenire il diabete. I ricercatori iniziarono immediatamente a cercare di trovare la misteriosa sostanza.
I risultati furono per lo più negativi; per esempio, nutrire i pazienti diabetici con il pancreas non serviva a nulla. Tuttavia, le nuove conoscenze sulla dipendenza del corpo da messaggeri chimici – o ormoni – hanno aggiunto plausibilità all’ipotesi che una sorta di secrezione interna del pancreas mantiene il normale metabolismo. La ghiandola era già nota per avere una secrezione esterna, succhi digestivi che scorrono nel duodeno. Un altro ricercatore tedesco, Paul Langerhans, aveva scoperto un sistema separato di cellule nel pancreas, più tardi chiamato gli isolotti di Langerhans, che veniva visto come la possibile fonte della sfuggente secrezione interna. Ma come poteva la sostanza essere separata dal resto del pancreas?
Nel frattempo il diabete nella sua forma grave, che spesso colpiva i bambini, era una malattia orribile. I pazienti espellevano lo zucchero in eccesso attraverso le urine, perdevano peso e forza, soffrivano di molte altre complicazioni, alla fine cadevano in coma e morivano. I ricercatori continuavano a sperare che alimentando o iniettando animali diabetici o umani con porzioni di pancreas avrebbero potuto causare un miglioramento delle loro condizioni. Il test più comune sarebbe stato quello di provare ad abbassare lo zucchero urinario, o forse lo zucchero nel sangue di un soggetto diabetico.Fino a quando la sperata scoperta emerse, circa tutto ciò che le persone con diabete potevano fare per tenere a bada la loro malattia era mangiare sempre meno – rimandando la morte per diabete facendo letteralmente la fame.
Nei 30 anni dopo la scoperta di Minkowski e von Mehring del 1889 centinaia di ricercatori in tutto il mondo cercarono di trovare la secrezione interna. Alcuni di loro, Georg Zuelzer in Germania, E.L. Scott e Israel Kleiner negli Stati Uniti, N.C. Paulescoin Romania, riportarono risultati promettenti. Tuttavia i loro estratti pancreatici funzionavano in modo erratico e poco convincente, spesso con effetti collaterali dannosi. Nel 1920, alcuni scienziati avevano rinunciato, pensando che l’intera idea di una secrezione interna del pancreas fosse una ricerca inutile. Altri continuarono a cercare; e a questo punto, cominciavano ad essere in grado di utilizzare strumenti migliori, come le nuove tecniche per misurare rapidamente lo zucchero nel sangue e nelle urine.
Frederick Banting
La notte del 31 ottobre 1920, il dott. Frederick Banting, un giovane medico e chirurgo della città di Londra, Ontario, annotò questa idea di ricerca sul pancreas:
Diabete
Ligare i dotti pancreatici del cane. Mantenere i cani in vita fino a quando gli acini degenerano lasciando gli isolotti.
Tentare di isolare la secrezione interna di questi per alleviare la glicosuria.
Banting, figlio di un agricoltore di Alliston, Ontario, si era laureato in medicina presso l’Università di Torontoin 1916, servito nella prima guerra mondiale, fatto lavoro post-laurea in chirurgia e, mentre l’avvio di una pratica medica a Londra, stava guadagnando reddito extra come un part-timeteacher nel dipartimento di fisiologia presso l’Università locale di Western Ontario (ora conosciuto come Western University). Ha sviluppato la sua idea come risultato del backgroundreading che stava facendo per preparare un discorso agli studenti di medicina sul pancreas. Banting aveva poca esperienza nella ricerca o nel trattamento (o anche nell’ortografia) del diabete.
Il ragionamento di Banting era che forse altri non erano riusciti a trovare la secrezione interna nelle loro miscele pancreatiche perché veniva distrutta dalla ben nota secrezione esterna dell’organo, i succhi digestivi prodotti nel suo sistema cellulare acinare. Forse se il flusso di succhi digestivi fuori dal pancreas potesse essere fermato bloccando o legando chirurgicamente i dotti pancreatici, allora il pancreas smetterebbe di produrre la sua secrezione esterna. Le sue cellule acinari si raggrinzirebbero, ma le sue isolette, forse la fonte della sua secrezione interna, continuerebbero a produrre la sostanza. Potrebbe quindi essere isolata e usata per trattare il diabete.
John J.R. Macleod
Frederick Banting fu consigliato alla University of Western Ontario di riportare la sua idea alla University of Toronto, che aveva ampie strutture di ricerca sotto la direzione di un famoso fisiologo ed esperto in metabolismo dei carboidrati, John James Rickard Macleod. Al loro primo incontro, Macleod era scettico sia sull’idea di Banting che sulle sue credenziali come ricercatore. Macleod sapeva che scienziati molto più preparati avevano lavorato sulla stessa idea. Ma nel suo laboratorio c’era un surplus di capacità, inclusi animali da ricerca e studenti entusiasti, e decise che non c’era niente di male nel lasciare che il dottor Banting provasse ad avere successo dove altri avevano fallito. Macleod offrì a Banting spazio in laboratorio, cani su cui lavorare e i servizi di uno studente assistente durante l’estate del 1921.
Uno degli studenti aiutanti di Macleod, Charles Best, vinse un lancio della moneta per essere il primo ad iniziare a lavorare con Banting. Banting e Best iniziarono i loro esperimenti sotto la direzione di Macleod all’Università di Toronto il 17 maggio 1921.
Ricerca all’Università di Toronto
Frederick Banting e Charles Best scoprirono che una ricerca seria era difficile, complicata e piena di insidie. Fare la chirurgia pancreatica per legare i dotti dei cani era tutt’altro che facile, specialmente durante il caldo frizzante di Toronto nell’estate del 1921. Anche misurare accuratamente e coerentemente i risultati del loro lavoro era tutt’altro che facile. Prima che J.J.R. Macleodle lasciasse per andare in vacanza nella sua nativa Scozia, diede ai giovani ricercatori una guida dettagliata sulle procedure da seguire nel loro lavoro, compresi consigli cruciali su come preparare estratti di pancreas da cani legati ai dotti per l’iniezione in altri cani depancreati (quindi diabetici).
Banting continuò con grande determinazione e la tendenza dell’appassionato a interpretare i suoi risultati sempre positivamente. Il 30 luglio lui e Best iniettarono un estratto di pancreas degenerato di un cane legato da un dotto in un altro cane diabetico e depancreatizzato e osservarono un forte calo della glicemia. Le iniezioni di estratto in altri cani (i cani non avevano nomi, solo numeri) sembravano spesso ridurre la glicemia. Quando Macleod tornò a Toronto alla fine dell’estate, si trovò di fronte a ricercatori entusiasti che credevano che i loro esperimenti con quello che chiamavano “isletin” fossero estremamente riusciti.
Macleod fu molto più critico. Richiese al duo di ripetere ed elaborare il loro lavoro, mentre era in forte disaccordo con Banting sulle strutture e le risorse. Mentre gli esperimenti continuavano nell’autunno del 1921, Banting e Best scoprirono che potevano scartare l’ingombrante procedura della duct-ligation. Era possibile fare un estratto altrettanto efficace dal pancreas fresco e refrigerato di manzo o di maiale ottenibile nei macelli locali. La grande idea di Banting, si scoprì, era stata utile solo per iniziare la ricerca di Toronto. In verità non era particolarmente originale, efficace e nemmeno fisiologicamente valida.
James Collip
Il vero problema era quello di far funzionare i loro estratti pancreatici in modo coerente e convincente per trattare i sintomi del diabete. Il raffreddamento del pancreas (che inibisce l’azione enzimatica) era stato un importante passo avanti. Il gruppo fece anche progressi con le loro tecniche per cercare di purificare il tessuto macinato che sembrava contenere la secrezione interna.
Su richiesta di Frederick Banting, J.J.R. Macleod aggiunse un abile biochimico al team nel dicembre 1921. James Bertram Collip era un professore formatosi a Toronto presso l’Università di Alberta, che era tornato in città per lavorare per alcuni mesi con Macleod su altre ricerche. Collip iniziò subito a migliorare gli estratti rozzi e poco efficaci di Banting e CharlesBest. Eppure, la prima presentazione della ricerca di Toronto alla fine di dicembre, da Banting e Best, per l’American Physiological Society, ha incontrato critiche sostanziali da un pubblico di distinguisheddiabetologists. Il modello dei loro risultati, anche se forse promettente, non sembrava ancora essere significativamente meglio di altri aveva segnalato.
Nel gennaio 1922 il gruppo di Toronto ha deciso che potevano tranquillamente iniziare a testare i loro estratti pancreatici su soggetti umani. L’11 gennaio l’estratto pancreatico fatto da Banting e Best fu iniettato nel corpo di Leonard Thompson, un ragazzo di 14 anni sull’orlo della morte per diabete al Toronto General Hospital. Tutti furono delusi quando le misurazioni mostrarono che il test era un fallimento. Ma 12 giorni dopo, il 23 gennaio, il team ha ripreso la somministrazione di estratto su Thompson, e ora ha avuto un successo spettacolare. Il gruppo sapeva di essere su qualcosa di molto grande in medicina.
La chiave della svolta su Thompson era che Collip, lavorando furiosamente, era stato in grado di sviluppare un processo di estrazione migliorato per rimuovere i contaminanti tossici dall’estratto di Banting e Best. Il suo estratto più puro funzionava in modo coerente ed efficace, suggerendo con forza che il team di Toronto aveva davvero scoperto la secrezione interna del pancreas.
Il lavoro ora procedeva a un ritmo febbrile. Il gruppo, che continuava ad espandersi, pubblicò un rapporto preliminare dei suoi studi clinici su Thompson e diversi altri pazienti nel Canadian Medical Association Journal il 22 marzo 1922. Il 3 maggio 1922, Macleod consegnò un documento, “Gli effetti prodotti sul diabete dagli estratti del pancreas”, alla riunione dell’Associazione dei medici americani a Washington, DC, in cui il team usò per la prima volta la parola “insulina”. Macleod aveva suggerito questo uso di una radice latina per le isole. Gli autori del documento erano F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod e E.C. Noble. (Campbell e Fletcher erano i clinici che somministravano l’estratto ai pazienti; Noble era un altro giovane fisiologo).
Il pubblico fece una standing ovation ai ricercatori di Toronto. Agli occhi della maggior parte del mondo questo era l’annuncio della scoperta dell’insulina da parte di Toronto.
Per molti anni dopo, l’Università di Toronto supervisionò la produzione di insulina sulla base dei brevetti che le furono dati dai membri del team della scoperta. Ha dato la licenza ai produttori che, alla fine del 1923, sono stati in grado di mettere l’insulina a disposizione delle vittime del diabete in tutto il mondo. L’aggiunta del chimico Peter Moloney al team nella primavera del 1922 aveva segnato una svolta nelle operazioni di produzione. Il processo sviluppato da Moloney per purificare l’insulina permise di produrre la sostanza in grandi quantità.
Premio Nobel
L’eccitazione mondiale per l’improvvisa comparsa di un trattamento efficace per il diabete mascherava una storia quasi incredibile di rivalità e amarezza tra i ricercatori coinvolti.
Frederick Banting aveva avuto l’idea che aveva dato inizio a tutto. Pensava che lui e Charles Best, lavorando principalmente da soli, avessero scoperto la secrezione interna con i loro esperimenti sui cani nell’estate e autunno del 1921. A Banting non era mai piaciuto J.J.R. Macleod; e pensava che James Collip – con cui aveva avuto almeno un violento scontro in laboratorio – avesse solo aggiunto qualcosa alla purificazione dell’insulina. Banting aveva amici ben piazzati a Toronto. Sapendo che un premio Nobel potrebbe essere assegnato per l’insulina, hanno lavorato molto duramente per avere Banting onorato, in patria e all’estero, come lo scopritore dell’insulina.
Tra gli scienziati esperti c’era più sostegno per l’opinione che le ricerche un po’ incerte di Banting e Best non avrebbero raggiunto l’obiettivo senza i contributi sia di Macleod che di Collip – insieme ad altri lavoratori, come quelli che avevano fatto recenti progressi cruciali nella capacità di misurare e seguire i cambiamenti nei livelli di zucchero nel sangue. Nelle sue deliberazioni per il Premio Nobel 1923 in fisiologia o medicina, il Comitato Nobel dell’Istituto Caroline in Svezia concluse che Banting non avrebbe trovato la via dell’insulina senza la guida di Macleod. Assegnarono il premio del 1923 – una delle più veloci onorificenze di una scoperta nella storia dei premi – a Banting e Macleod. Banting annunciò immediatamente che Best avrebbe dovuto essere onorato e che avrebbe diviso il suo premio in parti uguali con il suo giovane partner. Macleod annunciò che avrebbe diviso il suo premio in parti uguali con Collip.
Il premio Nobel per l’insulina divenne molto controverso. Gli ammiratori di Banting, uniti a Best e ai suoi amici, insistevano che Macleod era stato riconosciuto impropriamente, e che il premio sarebbe dovuto andare a Banting e Best. Anni di propaganda, con estese distorsioni della storia, stabilirono nella mente popolare, specialmente in Canada, l’opinione che l’insulina fosse stata scoperta da Banting e Best. Macleod e Collip divennero uomini dimenticati.
Scienziati e storici della medicina erano più inclini alla visione che la scoperta dell’insulina coinvolse uno sforzo collaborativo da parte di un team di scienziati – Banting, Best, Collip, Macleod e altri. Questo è ora il punto di vista più accettato all’Università di Toronto e in altri circoli informati. Di tanto in tanto ci sono state anche campagne per sostenere che uno o l’altro dei ricercatori precedenti – Zuelzer, Scott, Paulesco e altri – era il vero scopritore dell’insulina. Queste affermazioni non sono state ampiamente accreditate.
Significato
Alla cena del Premio Nobel di Toronto nel 1923, un saggio scienziato liquidò la controversia sugli onori con il commento “nell’insulina c’è abbastanza gloria per tutti.” Milioni di diabetici in tutto il mondo erano meno interessati alle battaglie per il prestigio e il potere scientifico che al fatto che dal Canada era emersa una terapia che dava loro sollievo dalla loro malattia. Con la scoperta dell’insulina, la questione primaria del diabete divenne quella della qualità della vita, non la velocità della morte. Basandosi sui contributi dei loro predecessori, il gruppo di Toronto composto da Frederick Banting, Charles Best, James Collip e J.J.R. Macleod aveva portato a una svolta drammatica e a uno dei primi successi della ricerca medica.
