Nuove intuizioni nella comprensione del dolore cronico centrale

Negli ultimi anni, ci sono stati significativi progressi nella comprensione del dolore cronico centrale non correlato al cancro da parte della comunità medica. Oltre a rivedere la terminologia aggiornata e la classificazione del dolore centrale, questo articolo esamina gli studi recenti che hanno chiarito i meccanismi coinvolti nel dolore centrale, utilizzando inizialmente la fibromialgia come malattia prototipica. Il ruolo del dolore centrale in una varietà di altre condizioni dolorose croniche, così come nelle malattie reumatiche sistemiche, sono anche esplorate utilizzando illustrazioni di casi.

Terminologia e classificazione aggiornate

Il dolore cronico è stato tradizionalmente definito come duraturo per più di 3 mesi o duraturo oltre quello previsto in seguito alla normale guarigione. Colpisce centinaia di milioni di persone, stimate in un terzo della popolazione mondiale in qualsiasi momento. Fino all’anno 2000 circa, il “dolore cronico” era attribuito a uno stimolo nocivo periferico continuo, di solito classificato come infiammatorio, neurogenico o di natura strutturale. Il “dolore centrale” era un termine usato per descrivere il dolore cronico idiopatico in seguito a una lesione cerebrale.

La ricerca di Clifford Woolf e colleghi ha dimostrato che il dolore cronico può essere spiegato da un’aberrante elaborazione del dolore da parte del sistema nervoso centrale, da cui il termine dolore “centrale” o “centralizzato”.1 Oggi il dolore centrale è caratterizzato da iperalgesia, un aumento della risposta a uno stimolo nocivo, e allodinia, una risposta dolorosa a uno stimolo considerato non nocivo. Questa categorizzazione è stata ampliata per includere qualsiasi dolore cronico non conforme alle vie nocicettive periferiche ed è considerata una delle quattro categorie di dolore cronico, che includono anche il dolore infiammatorio, strutturale e neurogenico (vedi Figura 1).

Tuttavia, è diventato sempre più chiaro che suddividere il dolore cronico in queste quattro categorie può essere fuorviante poiché il dolore centrale è un importante contributore del dolore infiammatorio, strutturale e neurogenico. Le categorie di dolore sono fluide e possono cambiare nel tempo in un singolo individuo, come descritto negli esempi di pazienti qui riportati.

Nel tentativo di sviluppare una tassonomia basata sull’evidenza per i disturbi del dolore cronico, il Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) ha ridefinito le condizioni di dolore cronico nel 2014 secondo i meccanismi biopsicologici proposti: periferico, muscoloscheletrico, orofacciale, viscerale e non classificato (vedi Tabella I).2 L’organizzazione iniziale di queste categorie di dolore cronico, nota come ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT), ha fornito un quadro per vari specialisti del dolore per raggiungere un consenso sulle classificazioni del dolore cronico.

“Dolore centrale”, chiamato anche “sensibilità centrale” o “dolore centralizzato”, è quindi il termine ora utilizzato per comprendere qualsiasi condizione in cui il dolore è generato dal sistema nervoso centrale, piuttosto che da quello periferico. Questo tipo di dolore può essere la fonte primaria del dolore, come nei classici disturbi da dolore centrale, nella sindrome fibromialgica, nella sindrome dell’intestino irritabile, nelle cefalee croniche di tipo tensivo, nella sindrome dell’articolazione temporomandibolare e nelle sindromi da dolore cronico pelvico/vescicale.

Il dolore centrale è anche considerato disfunzionale, che per alcuni clinici implica la psicogenesi. Il fenotipo clinico include dolore generalizzato, affaticamento, disturbi del sonno e dell’umore. Il dolore centrale può anche essere associato a depressione, catastrofismo e altri stati psicologici, ma non è considerato una malattia psichiatrica.

Fibromialgia: Un prototipo per il dolore centrale Esempio di paziente

Una donna di 48 anni lamenta un dolore muscoloscheletrico generalizzato (MSK) su base giornaliera per più di 5 anni. Il dolore non è stato associato ad alcun gonfiore o infiammazione articolare e lei descrive che “è come se avessi sempre l’influenza”. Ha anche una stanchezza persistente e non dorme bene, spesso si sveglia nel dolore. Non si sente mai rinfrescata al mattino. La sua storia medica passata include mal di testa di tipo tensivo di lunga data e un attacco di depressione poco dopo aver partorito il suo primo figlio 15 anni fa. Attualmente, non riferisce alcun disturbo dell’umore anche se ammette di sentirsi sempre più frustrata per la sua mancanza di benessere.

All’esame non vi è alcun gonfiore o infiammazione articolare evidente e nessun segno di deformità articolare. La valutazione neurologica generale è irrilevante. È abbastanza tenera con una modesta pressione intorno alle aree dei tessuti molli incluso il collo, le spalle, i fianchi esterni e la parete toracica. Non ci sono altre anomalie fisiche. Gli studi di laboratorio includono un normale emocromo, un normale profilo chimico, normali test di funzionalità tiroidea e una normale velocità di eritrosedimentazione (VES).

Questa paziente soddisfa i criteri per la fibromialgia.3 Ha più di cinque anni di dolore diffuso alle articolazioni del corpo associato a fatica e disturbi del sonno. Non c’è evidenza di infiammazione articolare o di un’artrite sistemica sottostante o di una malattia sistemica del tessuto connettivo. Gli esami di laboratorio di base, compresa la VES, sono irrilevanti.

Rassegna &Discussione

La fibromialgia è la forma più comune di dolore diffuso SMK inspiegabile e colpisce dal 2 al 6% della popolazione mondiale. Il dolore diffuso cronico, non correlato a una specifica malattia strutturale, è ancora più comune e colpisce dal 5 al 15% della popolazione. Non esiste un confine chiaro che separi il dolore cronico diffuso dalla fibromialgia.

Quindi, la fibromialgia offre un chiaro prototipo clinico di dolore centrale ed è stata per decenni la condizione modello nella ricerca che cerca di chiarire i meccanismi fisiopatologici del dolore centralizzato.3,4 Sebbene non esista un singolo polimorfismo o aplotipo riproducibile associato alla fibromialgia, una serie di studi ha trovato modeste influenze genetiche.

La probabilità di sviluppare la fibromialgia è 8 volte maggiore in un parente di una persona con fibromialgia che in un parente di una persona con artrite reumatoide.5 I polimorfismi nei geni associati alla sensibilità al dolore, tra cui la catecol-O-metiltransferasi (COMT), il gene del trasportatore della serotonina (5-HTTLPR), i geni dei recettori adrenergici e i geni mu-opioidi, sono stati osservati nella fibromialgia, anche se la prova più forte è stata fornita dai dati di linkage genoma-wide.6 Le interazioni dei geni del recettore mu-opioide e dei geni serotoninergici sono state trovate per modificare la sensibilità al dolore nei pazienti fibromialgici.7

Non esiste una causa nota della fibromialgia, sebbene vari fattori di stress fisico ed emotivo possano essere fattori precipitanti. Disturbi dell’umore e del sonno e stanchezza cronica sono presenti nella stragrande maggioranza dei pazienti. Questa triade di sintomi dovrebbe essere considerata parte del fenotipo del dolore centrale. Alcuni tratti di personalità, in particolare la catastrofizzazione, sono stati importanti fattori di rischio anche nella fibromialgia e nei disturbi dolorosi centrali correlati, come mostrato nella Tabella II.4-7 Vari fattori di stress fisico ed emotivo sono stati indicati come fattori precipitanti nella fibromialgia, sollevando la possibilità di un’alterazione della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.1,3,4 Traumi fisici, come lo sforzo ripetitivo, l’obesità e i disturbi infiammatori e immunitari cronici, come l’artrite reumatoide, predispongono alla fibromialgia e al dolore centrale.

Si è scoperto che i pazienti fibromialgici hanno una maggiore sensibilità al calore e alla pressione meccanica, nonché una prolungata somma temporale del dolore.8 Gli studi di neuroimaging funzionale, strutturale e chimico hanno fornito la prova più forte per il dolore centrale nella fibromialgia (vedi Tabella III). La variabilità del flusso sanguigno regionale, i cambiamenti nei livelli di glutammina insulare e la perdita strutturale di materia grigia, per esempio, sono stati notati nei pazienti fibromialgici rispetto ai controlli senza dolore.9-11 Inoltre, nei soggetti fibromialgici è stata trovata una ridotta disponibilità di recettori mu oppioidi.12 I cambiamenti strutturali e funzionali della malattia, compresa la diminuzione della coerenza regionale, la diminuzione dello spessore corticale e la diminuzione del volume cerebrale, si sovrappongono e si correlano con la gravità e la durata del dolore cronico.13

I progressi dell’neuroimaging che esaminano la misura in cui le regioni del cervello sono collegate tra loro (connettività funzionale) si sono dimostrati particolarmente utili per identificare i meccanismi centrali del dolore nella fibromialgia. La connettività funzionale a riposo esamina la trasmissione neurale intrinseca tra le regioni del cervello. I pazienti affetti da fibromialgia hanno dimostrato un aumento della connettività in parti del cervello importanti nella trasmissione del dolore, come l’insula posteriore, e con regioni neurali non associate al dolore, come la rete delle modalità predefinite.14,15

Per i pazienti affetti da fibromialgia è stata proposta una firma neurologica basata sulla risonanza magnetica funzionale composta da risposte aumentate nell’integrazione sensoriale nell’insula e nelle regioni prefrontali mediali e risposte ridotte nella corteccia frontale laterale (vedi Figura 2).16

I pazienti affetti da fibromialgia con i più alti livelli di glutammato nell’insula posteriore erano quelli più propensi a rispondere al pregabalin e il loro successivo miglioramento del dolore era correlato a una significativa normalizzazione dei risultati della risonanza magnetica funzionale e della connettività.17 I pazienti affetti da fibromialgia trattati con milnacipran hanno anche dimostrato un aumento della risposta inibitoria al dolore sulla risonanza magnetica.18

IBS e dolore cronico pelvico/vescicale Esempio di paziente

Una donna di 35 anni ha una storia di irritabilità gastrointestinale, tra cui alternanza di stipsi e diarrea, con gonfiore, dolore addominale e intolleranza al cibo, da quando era una teenager. All’età di 29 anni, ha cominciato a notare un’irritabilità ricorrente della vescica e un dolore pelvico intermittente. Le fu diagnosticata una cistite interstiziale da un urologo e fu trattata con l’installazione di varie sostanze nella vescica senza un miglioramento significativo. Un anno dopo, ha cominciato a lamentarsi di un crescente dolore pelvico che era esacerbato dai rapporti sessuali. Un esame pelvico generale era irrilevante. Durante l’ultimo anno, è stata esausta e non ha dormito bene. Riferisce di non sentirsi mai riposata quando si sveglia al mattino. Lamenta anche dolori al collo e alle spalle associati a frequenti mal di testa e a dolori muscolari generalizzati. Si sente triste ma non le è stata diagnosticata la depressione. Il suo esame fisico non mostra anomalie significative.

I sintomi della paziente sono coerenti con la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) così come il dolore pelvico/vescicale cronico. Descrive anche sintomi coerenti con la fibromialgia e il mal di testa muscolare cronico. Come notato sopra, i suoi sintomi di dolore cronico, affaticamento, sonno e disturbi dell’umore corrispondono al quadro clinico di un disturbo del dolore centrale.

Rassegna &Discussione

Infatti, la SII, il dolore pelvico/vescicale cronico, il mal di testa cronico, la sindrome dell’articolazione temporomandibolare e la sindrome da fatica cronica condividono caratteristiche fenotipiche e fisiopatologiche con la fibromialgia e dovrebbero essere classificati come disturbi del dolore cronico centrale. L’odds ratio per la comorbilità di fibromialgia, cefalee croniche, IBS, sindrome dell’articolazione temporo-mandibolare e dolore cronico vescicale e pelvico varia da 3 a 20 in studi gemelli e in grandi indagini sulla popolazione.19

Come in questo paziente, la stragrande maggioranza dei pazienti con dolore pelvico o vescicale cronico lamentano dolore in altre sedi e il loro punteggio di dolore diffuso è correlato a depressione, disturbi del sonno e peggiore qualità della vita.20 L’allodinia generalizzata è stata notata con varie tecniche sperimentali in pazienti con IBS, emicrania e cefalea di tipo tensivo e dolore pelvico/vescicale cronico.21-23 I pazienti con IBS e dolore pelvico cronico hanno anche dimostrato una connettività neurale alterata e una risposta anomala al dolore sperimentale nell’insula e nel cingolo anteriore.24,25 Nei soggetti con IBS sono stati riscontrati cambiamenti strutturali del cervello rispetto ai controlli.26 Ciò includeva volumi cerebrali inferiori nel giro frontale superiore bilaterale, nell’insula bilaterale e nell’amigdala bilaterale e nel tronco encefalico.

Le risonanze magnetiche di donne con sindrome da dolore pelvico/vescicale cronico hanno dimostrato numerose anomalie della materia bianca correlate alla gravità del dolore, ai sintomi urinari e a una ridotta qualità della vita.27 Le anomalie regionali della materia bianca distinguono i pazienti con sindromi urologiche di dolore pelvico cronico dai soggetti con IBS e anche dai controlli sani.28

Esempio di paziente con dolore reumatico cronico e diffuso

Una donna di 58 anni ha una storia di 25 anni di artrite reumatoide (RA) che è stata inizialmente trattata con farmaci antinfiammatori non steroidei e metotrexato. Tuttavia, a causa del dolore persistente e del gonfiore, è stata messa sotto etanercept circa 10 anni fa. Con questo farmaco, ha avuto un’eccellente risposta clinica e il suo reumatologo le ha detto che era in remissione. Il metotrexato è stato interrotto tre anni fa e ora sta prendendo etanercept a intermittenza e non ha avuto alcuna esacerbazione del gonfiore o dell’infiammazione articolare.

Tuttavia, negli ultimi 18 mesi, riferisce di avere dolori e indolenzimenti muscolari e articolari generalizzati, nonché esaurimento persistente e disturbi del sonno. Descrive questi sintomi come simili a quando ha sviluppato per la prima volta l’AR, ma non ha notato alcun gonfiore articolare ricorrente. L’esame fisico rivela deformità delle articolazioni delle dita, ma nessun gonfiore o arrossamento articolare e una minima tenerezza articolare. La paziente è molto tenera in più punti dei tessuti molli sul collo, sui gomiti esterni, sui fianchi esterni e sulla parete toracica. Gli studi di laboratorio includono un normale emocromo completo (CBC), VES normale, test della proteina C-reattiva (CRP) normale con fattore reumatoide positivo, invariato rispetto alle valutazioni precedenti.

Con una storia di RA, questa paziente è stata in remissione clinica da quando un farmaco biologico è stato aggiunto al suo trattamento originale con metotrexato. Per un anno e mezzo, ha sperimentato dolore diffuso e fatica, nonché disturbi del sonno. L’esame rivela aree multiple di tenerezza, tutte coerenti con la fibromialgia. L’assenza di qualsiasi gonfiore articolare, così come la VES e la CRP normali indicano che l’AR continua ad essere in remissione.

Rassegna &Discussione

La fibromialgia o dolore cronico diffuso è più comune negli individui con AR, così come in ciascuna delle malattie sistemiche del tessuto connettivo, rispetto alla popolazione generale.29 La prevalenza della fibromialgia varia dal 15 al 40% nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, lupus eritematoso sistemico e spondilite anchilosante.29 L’evidenza della sensibilizzazione centrale è stata ancora più evidente in ciascuna delle malattie reumatiche, compresa l’osteoartrite.

La presenza di dolore centralizzato è responsabile di punteggi elevati sulle scale di valutazione della malattia reumatica che non sono correlati con i parametri infiammatori.30 In uno studio, la presenza di fibromialgia concomitante era inversamente correlata alla CRP e all’evidenza ecografica dell’infiammazione articolare, ma positivamente correlata alle valutazioni di gravità del dolore e della fatica.30 La fibromialgia concomitante ha portato a una terapia inappropriata con agenti biologici nell’AR e in altre malattie reumatiche sistemiche.31

I pazienti con RA tendono a dimostrare un’allodinia generalizzata e cambiamenti strutturali e funzionali coerenti con la sensibilità al dolore centrale.32 I cambiamenti strutturali hanno incluso un minore volume intracranico e una differenza regionale nella materia grigia. In un recente rapporto, 54 pazienti con RA sono stati sottoposti a imaging cerebrale con particolare attenzione alla connettività cerebrale di varie regioni neurali.33 I ricercatori hanno trovato una correlazione tra la gravità dei sintomi della fibromialgia e la connettività funzionale della rete di modalità predefinita all’insula, un risultato caratteristico nell’imaging dei pazienti con fibromialgia (vedi Figura 3).

Esempio di paziente con dolore lombare cronico

Un uomo di 45 anni presenta una storia di 5 anni di dolore lombare cronico che è andato peggiorando. Era impiegato in un lavoro fisicamente impegnativo e non è stato in grado di lavorare negli ultimi due anni. Descrive anche mal di testa di tipo tensivo. È diventato sempre più depresso e frustrato. I precedenti studi di imaging hanno dimostrato un moderato restringimento dello spazio discale e cambiamenti degenerativi nella colonna lombare. È stato trattato con oppioidi a breve durata d’azione con un miglioramento minimo.

All’esame fisico, cammina lentamente con un’andatura antalgica. Non c’è evidenza di alcun gonfiore o infiammazione articolare, ma è tenero in numerose aree della colonna cervicale e lombare. Non ci sono anomalie neurologiche focali.

Questo paziente ha un dolore lombare cronico ma nessun risultato neuropatico significativo o anomalie focali di imaging. È probabile che il suo dolore sia principalmente centrale piuttosto che periferico. Piuttosto che applicare un approccio interventistico come le iniezioni o la chirurgia, sarebbe opportuno iniziare con un programma multidisciplinare di gestione del dolore cronico.

Review & Discussion

Un terzo dei soggetti con dolore lombare cronico riporta anche sintomi compatibili con la fibromialgia,34 e più del 40% dei pazienti di una clinica spinale di cura terziaria ha soddisfatto i criteri per la fibromialgia.35 La presenza di fibromialgia è stata correlata a un’età più giovane, a un maggior tasso di disoccupazione/risarcimento e a un maggior dolore, disturbi dell’umore e una peggiore qualità della vita. La presenza di dolore cronico e diffuso è stata anche correlata a un maggiore uso di oppioidi e a un cattivo risultato nella sostituzione articolare dei soggetti.36

L’iperalgesia generalizzata, simile a quella osservata nel caso della fibromialgia qui presente, era presente nei pazienti con lombalgia cronica.37 I pazienti con lombalgia e fibromialgia avevano un aumento del dolore simile a seguito della pressione, rispetto ai controlli, e un’attivazione neurale simile nelle regioni del cervello correlate al dolore alla risonanza magnetica.37 Anomalie strutturali e funzionali di neuroimaging simili a quelle riportate nella fibromialgia sono state trovate in pazienti con lombalgia cronica; ciò ha incluso l’atrofia del volume della materia grigia.37 I cambiamenti della connettività cerebrale sono correlati con una transizione clinica della lombalgia subacuta a quella cronica.38 Simili a quelle trovate nella fibromialgia, connettività funzionale alterata che coinvolge l’insula, la corteccia frontale mediale e la rete delle modalità predefinite erano presenti nei soggetti con dolore lombare cronico.39

Conclusione

C’è un corpo emergente di ricerca che un profilo biologico è comune a tutte le condizioni di dolore centrale. Questo include una maggiore risposta al dolore agli stimoli nocivi e anomalie chimiche, strutturali e funzionali di neuroimmagine. Anche se un marcatore biologico non è ancora pratico, i ricercatori hanno proposto una firma neurologica per le condizioni di dolore centrale, come la fibromialgia. È probabile che la ricerca futura chiarisca i meccanismi del sistema nervoso centrale e fornisca un migliore approccio terapeutico alla gestione del dolore cronico centrale.

I casi qui presentati illustrano lo spettro del dolore centrale, con la fibromialgia come prototipo. Le sindromi pelviche/vescicali croniche e dell’intestino irritabile, spesso ritenute avere una disfunzione d’organo periferica, sono ora considerate anche guidate dalla sensibilità al dolore centrale. Il dolore centralizzato può complicare qualsiasi malattia reumatica sistemica e avere un impatto negativo sul risultato. Anche i disturbi del dolore regionale, come la lombalgia cronica, sono spesso legati principalmente al dolore centrale. I medici, quindi, devono considerare i meccanismi del dolore centrale quando valutano i pazienti con la vasta gamma di condizioni di dolore cronico, dalla fibromialgia e IBS alle malattie reumatiche o strutturali. Inoltre, è fondamentale ricordare che l’impatto del dolore centrale sui disturbi dolorosi strutturali, infiammatori o neurogenici non è statico e può cambiare sostanzialmente nel tempo.

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