Dopo una diagnosi di sclerosi multipla (SM) nel 2001, Elissa Levy si è trasferita nel palazzo dei suoi genitori per essere aiutata nei suoi trattamenti quotidiani tramite iniezione. Ora, con una nuova generazione di farmaci orali all’orizzonte, Levy e quasi mezzo milione di altri americani potrebbero presto avere l’opportunità di mettere da parte gli aghi e le infusioni. La newyorkese ha iniziato il trattamento con la dalfampridina, il primo farmaco orale per la SM approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). La dalfampridina migliora la funzione nervosa. Levy dice che il farmaco le ha permesso di camminare normalmente per la prima volta in un decennio.
“Oggi ho camminato per cinque miglia”, dice. “La gente non saprebbe nemmeno che ho la sclerosi multipla”. Il medico di Levy, che era coinvolto nella sperimentazione clinica del farmaco nel 2006, le ha raccomandato di provarne una forma prodotta da una farmacia. Levy ha accettato. “A 35 anni ero dipendente dai miei genitori”, dice Levy, “e due giorni dopo aver iniziato sono diventata indipendente”. Ora 41, lei è presidente e co-fondatore di MS Hope for a Cure.
Gli studi dimostrano che fino a 70 per cento delle persone con SM hanno problemi a camminare, secondo Lauren Krupp, M.D., un neurologo presso l’University Hospital di Stony Brook, NY. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fampridina orale a rilascio prolungato nella SM (pubblicato sulla rivista medica The Lancet nel 2009) la dalfampridina ha migliorato la velocità di camminata in circa un terzo dei pazienti.
Dalfampridina è considerata una terapia sintomatica, non un farmaco che modifica la malattia. Non influisce sul sistema immunitario, come fanno gli altri farmaci MS approvati a livello federale, e non può alterare il corso della malattia.
A causa della preoccupazione per gli effetti avversi del farmaco – in particolare convulsioni, che si è verificato con dosi superiori a 10 mg – la FDA ha raccomandato che dalfampridina non essere utilizzato in pazienti con una storia di convulsioni o con malattia renale moderata o grave. “In questi pazienti, i livelli di sangue con il farmaco si avvicinano a quelli associati al verificarsi di convulsioni”, secondo un briefing di notizie della FDA sull’approvazione. Ancora, i medici e i pazienti sono entusiasti dell’opzione di trattamento.
“Non c’è mai stato nulla di simile prima”, dice il dottor Krupp, che gestisce una serie di studi clinici e ha avuto diversi pazienti sulla dalfampridina.
La pipeline di farmaci
La sclerosi multipla è una malattia autoimmune, scatenata da un sistema immunitario che sta lavorando troppo. I primi farmaci per la sclerosi multipla che modificano la malattia e che hanno come obiettivo il sistema immunitario iperattivo sono diventati disponibili all’inizio degli anni ’90. Tutti i farmaci approvati oggi per la SM, tranne la dalfampridina, lavorano per sopprimere il sistema immunitario – e sono somministrati tramite iniezione o infusione.
Gli scienziati hanno cercato di creare una pillola che fornisca la giusta dose di farmaco senza causare problemi gastrointestinali. Fino a poco tempo fa, niente sembrava funzionare. Ora, ci sono circa cinque diversi farmaci orali nella pipeline che mostrano la promessa nel ridurre il numero di episodi di MS e le lesioni risultanti che si formano nel sistema nervoso.
I primi due farmaci MS modificanti la malattia orale che sono sul fuoco per l’approvazione federale sono fingolimod e cladribina. La FDA ha annunciato a febbraio che il fingolimod è stato aggiunto a una rosa di farmaci promettenti che saranno introdotti nel processo di approvazione più velocemente del normale. Anche la cladribina è considerata per un’approvazione accelerata.
Tre studi sui nuovi composti orali pubblicati nel numero del 4 febbraio del New England Journal of Medicine (NEJM) suggeriscono che fingolimod e cladribina sono efficaci nel ridurre i tassi di ricaduta e lo sviluppo di lesioni cerebrali. Le prove hanno anche suggerito che il fingolimod può entrare nel cervello e proteggere il tessuto neurale.
Tuttavia, alcuni pazienti hanno sviluppato gravi effetti collaterali – tra cui tumori della pelle e del seno e infezioni da herpes – che sono oggetto di studio nelle prove in corso. I neurologi “dovranno prestare attenzione a questi potenziali effetti collaterali”, dice Jeffrey A. Cohen, M.D., direttore di Experimental Therapeutics presso il Mellen MS Center alla Cleveland Clinic. Cohen era il ricercatore principale dello studio TRANSFORMS, che ha testato fingolimod ed è stato pubblicato nel 4 febbraio NEJM.
Due dei tre studi nel NEJM testato fingolimod per il trattamento della SM recidivante-remittente. Questi erano tutti grandi studi multicentrici. FREEDOMS1 è stato condotto in gran parte in Europa ed è stato progettato per confrontare due dosi del farmaco orale con un placebo. Lo studio TRANSFORMS ha confrontato fingolimod con interferone iniettabile. Il terzo studio, CLARITY, è stato condotto in tutto il mondo e ha confrontato la cladribina con il placebo.
Tutti i farmaci orali hanno mostrato un effetto positivo: riduzione del tasso di ricaduta alla fine di uno o due anni (a seconda del disegno dello studio) e meno lesioni viste su ripetute scansioni MRI.
Problemi di sicurezza
Il problema per andare verso l’approvazione di uno di questi farmaci è la sicurezza. Secondo il Dr. Cohen, lo studio iniziale sulla sicurezza del fingolimod (pubblicato anche nel NEJM) ha seguito 281 pazienti per sei mesi. I principali effetti collaterali sono stati il rallentamento della frequenza cardiaca con la dose iniziale e lievi aumenti degli enzimi epatici. Questi effetti si sono dissipati dopo la prima dose. Ma uno studio di estensione che ha seguito il gruppo per quasi sei anni ha trovato che mentre il beneficio è continuato, diversi pazienti hanno sviluppato melanoma o carcinoma basocellulare.
Nello studio TRANSFORMS, 1.292 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a interferone beta 1A o una delle due dosi di fingolimod per un anno. Ci sono state riduzioni significative delle ricadute con entrambe le dosi di fingolimod rispetto all’interferone: una riduzione del 52% per la dose giornaliera di 0,5 milligrammi e una riduzione del 38% per la dose di 1,25 milligrammi. Il fingolimod ha anche ridotto l’attività delle lesioni e rallentato l’atrofia cerebrale – segni distintivi della progressione della malattia.
Tuttavia, c’erano due infezioni da herpes fatali in quelli sulla dose più alta e otto casi di tumori della pelle attraverso le due dosi. (Due pazienti nel gruppo interferone e un paziente sulla dose di placebo anche sono stati diagnosticati con un cancro della pelle durante lo studio.)
Lo studio FREEDOMS1, che è stato progettato per fornire il trattamento per due anni a 1.272 pazienti, ha riportato effetti collaterali simili come lo studio TRANSFORMS, come il rallentamento della frequenza cardiaca. I ricercatori non hanno trovato un aumento dei tumori della pelle o infezioni da herpes, che il dottor Cohen dice è “rassicurante”.”
Fingolimod intrappola i linfociti nei linfonodi in modo che non viaggiano al sistema nervoso e innescare l’infiammazione. Prove di studi di laboratorio suggeriscono che il farmaco entra nel sistema nervoso centrale per prevenire i danni e promuovere la riparazione delle cellule. L’altro farmaco, la cladribina, distrugge le cellule B e le cellule T del sistema immunitario e ha anche potenti effetti antinfiammatori. Entrambi i farmaci sperimentali erano paragonabili nella loro capacità di ridurre le ricadute e le lesioni cerebrali. La cladribina aveva effetti collaterali simili al fingolimod: infezioni da herpes e tumori. Linfocitopenia, un livello anormalmente basso di globuli bianchi, può anche essere causato da cladribina.
“Questi problemi di sicurezza richiederanno ulteriore attenzione”, dice il dottor Cohen. Un terzo studio di fingolimod, FREEDOMS2, sarà completato nel 2011. Il farmaco è anche in fase di studio in pazienti con SM primariamente progressiva, che è caratterizzata da una progressione graduale ma costante della disabilità. Attualmente non ci sono farmaci che funzionano per questo tipo di SM.
Terapia di prima o seconda linea?
Gli neurologi sperano che un farmaco orale possa essere presto disponibile, ma non è ancora chiaro se sarà una terapia di prima o seconda linea.
“Questa è una grande notizia”, dice Peter Calabresi, M.D., il ricercatore principale nello studio FREEDOMS2 in corso. “Dobbiamo essere cauti, tuttavia. C’è una percezione pubblica che le pillole siano più sicure delle medicine che vengono iniettate. Questo potrebbe non essere il caso. Finché non sappiamo di più sul profilo di sicurezza, non credo che dovremmo mettere la maggior parte dei pazienti con SM su questo farmaco come terapia di prima linea. Se qualcuno sta facendo bene, non li cambierei perché una pillola è più facile da prendere.”
“Siamo ansiosi di vedere più dati sulla sicurezza”, aggiunge il dottor Calabresi. La dose di 1,25 milligrammi, che era stata presa da entrambi i pazienti che sono morti durante lo studio TRANSFORMS, non viene più data ai partecipanti al trial.
“Il futuro sembra luminoso per i farmaci orali”, dice Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., direttore della Clinica SM alla Wake Forest University School of Medicine. “L’unica domanda è quanta tossicità vedremo. I primi farmaci orali potrebbero non avere vantaggi reali rispetto a quelli che abbiamo già.”
Ma Patricia O’Looney, M.D., vice presidente della ricerca biomedica presso la National MS Society, crede che questi nuovi farmaci orali cambieranno il panorama del trattamento della SM. “Questi farmaci fornirà immediatamente i pazienti con più scelte”, dice. “
Il dottor Krupp di Stony Brook è d’accordo sul fatto che i pazienti odiano fare iniezioni. “Devono essere nel giusto stato d’animo”, dice. “Devono tirarlo fuori dal frigorifero, lasciarlo riscaldare, pulire la pelle e poi iniettare. È un rituale. Siamo stati tutti in attesa di una medicina orale che fornisse i benefici che queste iniezioni e infusioni fanno.”
.
