Ovaie policistiche e aborti ricorrenti – una rivalutazione

Abstract

La prevalenza di ovaie policistiche (PCO) è stata stabilita tra 2199 donne consecutive (età mediana 33 anni; range 19-46) con una storia di aborto ricorrente (mediana 3; 3-14). Una diagnosi di PCO è stata fatta se il volume ovarico era ingrandito (>9 ml), c’erano ≥10 cisti di 2-8 mm di diametro in un piano e c’era una maggiore densità dello stroma. In uno studio di coorte, è stato studiato l’esito prospettico della gravidanza di 486 delle donne esaminate che erano negative agli anticorpi antifosfolipidi e che non hanno ricevuto alcun trattamento farmacologico durante la gravidanza successiva. La prevalenza della PCO era del 40,7% (895/2199). Il tasso di nati vivi era simile tra le donne con PCO (60,9%; 142/233) rispetto a quello delle donne con morfologia ovarica normale (58,5%; 148/253; non significativo). Né un’elevata concentrazione di ormone luteinizzante nel siero (>10 IU/l) né un’elevata concentrazione di testosterone nel siero (>3 nmol/l) sono state associate ad un maggior tasso di aborto. La morfologia dell’ovaio policistico non è predittiva della perdita di gravidanza tra le donne ovulatorie con aborto ricorrente che concepiscono spontaneamente. La ricerca di una specifica anomalia endocrina che possa dividere le donne con PCO in quelle con una buona prognosi e quelle con una prognosi peggiore per una futura gravidanza di successo continua.

Introduzione

L’aborto ricorrente, la perdita di tre o più gravidanze consecutive, colpisce l’1% delle coppie che cercano di concepire. Poiché questo è significativamente più alto di quello previsto dal solo caso (0,34%), è probabile che una parte delle coppie abbia un’anomalia di fondo persistente per spiegare le loro ripetute perdite di gravidanza. Le ovaie policistiche (PCO) sono l’anomalia ecografica più comunemente identificata tra le donne con aborti ricorrenti (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Le donne con PCO formano un gruppo eterogeneo. Ad un estremo dello spettro ci sono quelle con anovulazione cronica e iperandrogenismo e all’altro estremo c’è un numero molto più grande di donne che hanno una morfologia PCO all’ecografia ma nessuna anomalia mestruale o biochimica (Franks, 1995). Studi precedenti hanno riportato che le donne che ipersecernono l’ormone luteinizzante (LH) o che sono iperandrogenaemiche, due endocrinopatie classiche associate alla PCO, sono a maggior rischio di aborto spontaneo o assistito (Stanger e Yovich, 1985; Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Regan et al., 1990). Tuttavia, un recente studio prospettico randomizzato e controllato con placebo ha riportato che la soppressione ipofisaria pre-gravidanza di un alto LH endogeno non migliora il tasso di nati vivi in donne con aborti ricorrenti e PCO che ipersecernono LH (Clifford et al., 1996).

Abbiamo quindi affrontato la questione se la morfologia PCO stessa fosse predittiva di esito negativo della gravidanza tra donne ovulatorie con una storia di aborto ricorrente che concepiscono spontaneamente. Gli obiettivi secondari erano di stabilire (i) la prevalenza della PCO tra le donne con aborto ricorrente e (ii) il profilo biochimico delle donne con aborto ricorrente e PCO.

Materiali e metodi

Soggetti

La morfologia ovarica è stata determinata in 2199 donne consecutive (età mediana 33 anni; range 19-46) con una storia di aborto ricorrente (mediana 3; 3-14) viste nella nostra clinica specializzata in aborti tra il 1991 e il 1999. Abbiamo precedentemente riportato la prevalenza della morfologia PCO tra le prime 500 di queste donne (Clifford et al., 1994). È stato studiato l’esito prospettico della gravidanza di 486 di queste donne che (i) hanno concepito spontaneamente, (ii) erano negative agli anticorpi antifosfolipidi (aPL) e (iii) non hanno ricevuto alcun trattamento farmacologico durante la gravidanza successiva. Tutte le donne avevano una cavità uterina di forma normale all’ecografia e un cariotipo del sangue periferico normale, così come i loro partner.

Diagnosi della PCO

L’ecografia pelvica è stata eseguita da ultrasonografi addestrati su un Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) utilizzando una sonda addominale da 3,5 MHz o vaginale da 5 MHz nella fase da iniziale a metà follicolare del ciclo mestruale. Una diagnosi di PCO è stata fatta se il volume ovarico era ingrandito (>9 ml), e c’erano ≥10 cisti di 2-8 mm di diametro in un piano e c’era una maggiore densità dello stroma, che è stata quantificata soggettivamente (Adams et al., 1986). Questi criteri ecografici sono stati ampiamente utilizzati negli studi europei per definire la morfologia dell’ovaio policistico (rivisto da Kyei-Mensah et al., 1996).

Indagini endocrine

Le concentrazioni di LH e testosterone nel siero sono state misurate nella fase follicolare del ciclo mestruale, tra i giorni 5 e 8. L’LH è stato misurato con un test di separazione magnetica eterogenea a sandwich e il testosterone con un test di separazione magnetica competitiva sul Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA). Il coefficiente di variazione per il test dell’LH era <3% e per il test del testosterone 8%.

I test degli antifosfolipidi

Tutte le donne sono state sottoposte a screening per aPL in almeno due occasioni >6 settimane prima della gravidanza. Il lupus anticoagulante (LA) è stato rilevato usando il tempo diluito del veleno della vipera di Russell (dRVVT) insieme ad una procedura di neutralizzazione delle piastrine. I campioni dei pazienti con un rapporto dRVVT (test/controllo) di ≥1,1 sono stati nuovamente testati con una procedura di neutralizzazione delle piastrine. Una diminuzione di ≥10% nel rapporto è stata considerata positiva per LA (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Gli anticorpi anticardiolipina (aCL) sono stati identificati utilizzando un test di immunoassorbimento enzimatico standardizzato (ELISA). Un livello di IgG anticardiolipina ≥5 unità GPL e un livello di IgM anticardiolipina ≥3 unità MPL sono stati considerati positivi (Khamashta e Hughes, 1993). Le donne con test persistentemente positivi per LA o aCL sono state diagnosticate come affette da sindrome antifosfolipidica primaria e sono state trattate con aspirina ed eparina durante la gravidanza.

Gestione durante la gravidanza

Nessuna delle 486 donne ha ricevuto un trattamento farmacologico durante la gravidanza, ma tutte sono state incoraggiate a frequentare una clinica dedicata all’inizio della gravidanza in cui sono state offerte cure di supporto e sono state eseguite ecografie seriali del primo trimestre.

Analisi statistica

Le variabili continue distribuite normalmente sono state analizzate utilizzando il test t di Student; altrimenti è stato utilizzato il test Mann-Whitney U. Le variabili discrete sono state analizzate usando il test del χ2.

Risultati

La prevalenza della morfologia ovarica policistica tra le donne con aborto ricorrente era del 40,7% (895/2199). Non c’erano casi di PCO unilaterale. Anche se le concentrazioni medie di LH e testosterone della fase follicolare erano significativamente più alte tra le donne con PCO rispetto a quelle con ovaie normali, i livelli medi di questi ormoni sono rimasti nel range normale (Tabella I). Non c’era alcuna differenza significativa nell’indice di massa corporea tra i due gruppi di pazienti (Tabella I).

L’esito prospettico della gravidanza di 233 donne con PCO (età mediana 32 anni; range 19-44) e una storia di aborto ricorrente (mediana 3; 3-14) è stato confrontato con quello di 253 donne (età mediana 33 anni; 19-45) con una storia di aborto ricorrente (mediana 3; 3-13) che avevano morfologia ovarica normale (Figura 1). Tra le donne che non hanno riportato una gravidanza, la prevalenza della PCO (40,3%; 405/1004) era simile a quella della prevalenza della PCO nella popolazione di questo studio (40,7%). Non c’era alcuna differenza significativa né nell’età né nel numero di aborti precedenti tra i due gruppi di donne (Tabella II). Tutte le donne avevano test persistentemente negativi per aPL e nessuna donna ha ricevuto un trattamento farmacologico durante la gravidanza, tranne l’acido folico come profilassi contro i difetti del tubo neurale.

Il tasso complessivo di nati vivi era simile tra le donne con PCO (60,9%; 142/233) rispetto a quello tra le donne con ovaie normali (58,5%; 148/253; non significativo). Non c’era alcuna differenza significativa né nella gestazione media al momento del parto né nel peso medio della nascita tra le donne con gravidanze riuscite che avevano la PCO e quelle che avevano una morfologia ovarica normale (Tabella III). La maggior parte degli aborti spontanei in entrambi i gruppi di donne si è verificata nel primo trimestre di gravidanza (Tabella III). Non c’era alcuna differenza significativa nel futuro tasso di nati vivi tra le donne con PCO e quelle con morfologia ovarica normale, indipendentemente dal numero di aborti precedenti (Figura 2).

Il tasso di nati vivi era apparentemente più alto tra le donne con una concentrazione di LH elevata (>10 IU/l) rispetto a quello tra le donne con una concentrazione di LH inferiore. Questa differenza, tuttavia, non ha raggiunto la significatività. Le donne con una concentrazione di testosterone elevata (>3 nmol/l) avevano un tasso di nati vivi simile (69,2%) rispetto a quelle con una concentrazione di testosterone inferiore (66%; non significativo). Il tasso di nati vivi era anche simile tra le donne con una lunghezza del ciclo di >35 giorni rispetto a quelle con un ciclo più breve.

Discussione

La nostra unità ha riportato che la prevalenza della PCO tra una coorte non selezionata di 257 donne è del 23% (Polson et al., 1988). Questo è in ampio accordo con i dati di prevalenza pubblicati successivamente da altri (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Rispetto alla nostra coorte storica, la prevalenza della PCO (40,7%) è significativamente più alta tra le donne con aborti ricorrenti rispetto a quella della popolazione generale. In uno studio molto più piccolo abbiamo precedentemente riportato che la prevalenza della PCO tra le donne con aborto ricorrente era del 56% (Clifford et al., 1994). Questa differenza può essere spiegata dal fatto che lo studio attuale, molto più ampio, è un riflesso più accurato della reale prevalenza della PCO nella popolazione tra le donne con aborti ricorrenti. Tuttavia, tra le donne ovulatorie con una storia di aborto ricorrente che concepiscono spontaneamente, la morfologia PCO di per sé non predice un aumento del rischio di perdita di gravidanza futura. Inoltre, non c’è stata alcuna differenza significativa nel tasso prospettico di nati vivi tra le donne con un’elevata concentrazione sierica di LH in fase follicolare (>10 IU/l) o un elevato livello di testosterone (>3 nmol/l) rispetto a quelle con concentrazioni normali. Non siamo stati in grado di confermare i rapporti precedenti secondo cui le donne con un ciclo mestruale di >35 giorni erano a maggior rischio di aborto spontaneo rispetto a quelle con un ciclo più breve (Quenby e Farquharson, 1993).

Questi risultati sono in contrasto con studi precedenti che riportavano che le donne con una concentrazione di LH sierico in fase follicolare elevata erano a maggior rischio di aborto spontaneo dopo il concepimento (Regan et al., 1990) o il concepimento assistito (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Questi effetti apparentemente deleteri dell’LH elevato sono stati invertiti dalla soppressione dell’LH utilizzando analoghi dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Studi più recenti non hanno confermato questi rapporti originali e hanno messo in discussione la relazione tra una concentrazione elevata di LH e aborti ricorrenti. Non c’era alcuna differenza significativa nell’esito futuro della gravidanza delle donne con un’elevata concentrazione sierica di LH rispetto a quelle con una concentrazione di LH normale (Tulppala et al., 1993). Un risultato simile fu riportato più tardi (Liddell et al., 1997). Entrambi questi studi includevano solo donne con tre o più perdite di gravidanza consecutive.

La misurazione dell’LH rimane un’area controversa. Gli studi precedenti hanno valutato le concentrazioni di LH utilizzando un classico test radioimmunologico, mentre studi più recenti hanno utilizzato metodi immunometrici. Anche quando viene utilizzato lo stesso standard di riferimento, i radioimmunodosaggi in generale danno letture di LH più alte rispetto ai metodi immunometrici (Balen et al., 1993a). Più recentemente, è stata scoperta una variante genetica dell’LH (vLH) (Tapanainen et al., 1999). L’attività biologica del vLH è maggiore di quella del LH wild-type in vitro, ma la sua emivita nella circolazione è più breve e l’effetto complessivo sulla bioattività in vivo non è chiaro. La presenza della variante vLH non è associata ad alcun effetto chiaro sulle variabili endocrine come la maturazione endometriale o le concentrazioni di estradiolo e progesterone in fase medio-luteale e non influenza i tassi di aborto (Tulppala et al., 1998). Poiché l’LH è secreto in modo pulsatile, abbiamo precedentemente affrontato la possibilità che l’ipersecrezione tonica di LH, analizzata nei campioni di urina del primo mattino raccolti durante il ciclo mestruale, fosse predittiva di aborto spontaneo. In uno studio prospettico randomizzato e controllato con placebo abbiamo riportato che la soppressione dell’elevata secrezione endogena di LH con un analogo del GnRH non ha migliorato il tasso di nati vivi (Clifford et al., 1996).

Oltre all’ipersecrezione di LH, l’iperandrogenismo è una caratteristica della sindrome dell’ovaio policistico. Abbiamo trovato che nelle donne con aborti ricorrenti, sebbene la concentrazione media di testosterone fosse significativamente più alta tra quelle con PCO rispetto a quelle con ovaie normali, era ancora all’interno del range normale (<3 nmol/l). Le donne con un’elevata concentrazione di testosterone avevano un tasso di natalità prospettica simile a quelle con una concentrazione di testosterone normale. Altri ricercatori hanno riportato una relazione simile tra le concentrazioni di testosterone libero e l’esito futuro della gravidanza (Liddell et al., 1997). Tuttavia, questo non è un risultato universale. Un aumento delle concentrazioni di androgeni è stato riportato tra le donne con aborti ricorrenti e che queste concentrazioni aumentate sono (i) associate al ritardo dello sviluppo endometriale nella fase luteale (Okon et al., 1998) e (ii) all’aborto futuro (Tulppala et al., 1993). Tuttavia, i risultati di quest’ultimo studio si basano su meno di 10 gravidanze. Sono necessari ulteriori studi per esplorare l’effetto degli androgeni, sia ovarici che surrenali, sull’endometrio e la loro relazione con l’esito negativo della gravidanza.

Questo ampio set di dati ci ha permesso di esaminare la relazione tra morfologia dell’ovaio policistico e aborto ricorrente. Anche se la PCO si trova significativamente più spesso tra le donne con aborto spontaneo ricorrente che nella popolazione normale, la morfologia ovarica in sé non è un fattore di rischio per la futura perdita di gravidanza tra le donne con aborto spontaneo ricorrente che concepiscono spontaneamente. La ricerca di una specifica anomalia endocrina che possa dividere le donne con PCO in quelle con una buona prognosi e quelle con una prognosi peggiore per una futura gravidanza riuscita continua.