Discussione
Il presente studio ha dimostrato che l’assunzione di valproato durante la gravidanza è stata associata a un rischio apparentemente più elevato di malformazioni fetali rispetto alle gravidanze epilettiche non esposte ai DAE; anche se, essendo piccoli i numeri coinvolti nel gruppo della gravidanza non trattata, la differenza non era statisticamente significativa. Risultati simili sono emersi da studi precedenti (Kaneko et al 1992, 1999; Lindhout et al 1992; Kaneko e Kondo 1995; Samrén et al 1997, 1999; Morell 2003). Tuttavia, il presente studio ha anche dimostrato che l’esposizione al valproato durante la gravidanza era associata a un rischio significativamente maggiore di malformazione fetale rispetto a quello associato all’esposizione ad altri AED di uso contemporaneo. Studi precedenti hanno talvolta contenuto dati che puntano in questa direzione (Kaneko et al 1999; Samrén et al 1999), ma questa particolare questione non sembra essere stata sottoposta ad analisi statistica in precedenza. Anche se nel presente studio il rischio di malformazione fetale nelle gravidanze esposte a DAA a parte il valproato è apparso simile a quello delle gravidanze non trattate in donne epilettiche, quest’ultima conclusione è stata necessariamente basata su un piccolo dataset di gravidanze non trattate e va contro la tendenza generale della letteratura. Sembrerebbe poco saggio basarsi su di essa a meno che non possa essere confermata in una serie più ampia di osservazioni. Varie malformazioni, tra cui la spina bifida, si sono verificati nelle gravidanze presenti valproato-esposti, e l’assunzione di acido folico non sembra aver conferito alcuna protezione definitiva contro il loro verificarsi.
Il presente studio ha anche suggerito che il tasso di gravidanze con conseguente malformazione fetale era relativamente costante a dosi di valproato di sodio fino a circa 1400 mg al giorno, ma che c’era un aumento progressivo e apparentemente dose-correlata nel tasso una volta che la dose giornaliera del farmaco ha superato questa soglia. Tale dose-dipendenza e un apparente limite tra dosi relativamente più sicure e relativamente pericolose di valproato sono stati notati da altri (Samrén et al 1997, 1999; Kaneko et al 1999), che hanno fissato il limite ad una dose di 1000 mg al giorno. Tuttavia, non è sempre chiaro se questo valore si riferisse all’acido valproico o al suo sale di sodio dal peso molecolare più elevato. Un’analisi precedente della porzione di dati presenti che era allora disponibile ha trovato un cut-off apparente ad una dose di valproato di sodio di 1100 mg al giorno (Vajda et al 2004). Nel presente studio, c’è stato un tasso di malformazione fetale statisticamente più alto sotto la soglia di cut-off di 1400 mg al giorno per la dose di valproato rispetto al tasso per i DAE diversi dal valproato. Tuttavia, non c’era un tasso statisticamente significativamente più alto se il tasso di malformazione nelle gravidanze epilettiche non trattate è stato usato come comparatore. Sulla base del presente studio, è difficile sapere se dosi di valproato inferiori a 1000-1400 mg al giorno debbano essere considerate sicure dal punto di vista fetale. A questo stadio dell’accumulo di conoscenze e fino a quando non saranno disponibili e analizzate ulteriori raccolte di dati, forse con la valutazione di ulteriori potenziali fattori di confondimento, può essere prudente considerare qualsiasi dose di valproato in gravidanza come portatrice di un rischio maggiore di malformazione fetale rispetto al rischio di malformazione che accompagna altri AED comunemente impiegati.
L’esistenza di un apparente cut-off tra un rischio fetale di malformazione relativamente costante a dosi più basse di valproato e un rischio progressivamente crescente a dosi più elevate può sembrare sorprendente. Tuttavia, la via predominante per il metabolismo del valproato, almeno nello stato non gravidico, tende a cambiare dalla β-ossidazione degli acidi grassi alla O-glucuronidazione a circa questo stesso dosaggio soglia di valproato (Dickinson et al 1989). A tale dosaggio la capacità di β-ossidazione del corpo verso il farmaco sembra avvicinarsi alla saturazione. Perciò ogni carico aggiuntivo di valproato può competere sempre più con i substrati endogeni di β-ossidazione derivati dagli acidi grassi, e l’accumulo di uno o più di questi substrati può danneggiare il feto.
In considerazione dei sostanziali rischi complessivi di malformazioni fetali associate all’esposizione al valproato in gravidanza, la questione dell’uso del farmaco da parte delle donne incinte deve essere rivalutata. Si deve riconoscere che la seguente discussione si basa su considerazioni teoriche derivanti dagli studi di cui sopra, e che non c’è, per ora, alcuna prova basata sull’esperienza clinica che i corsi di azione suggeriti di seguito si dimostrino più sicuri o comunque più soddisfacenti per le donne incinte o la loro prole rispetto alla pratica terapeutica attuale.
Se il valproato a dosi inferiori a 1400 mg al giorno, o forse 1000 mg al giorno, è considerato sicuro in gravidanza, sembra ragionevole iniziare la terapia con il farmaco quando è indicato nelle donne in età fertile, a condizione che la dose possa essere mantenuta al di sotto del valore soglia di aumento del rischio di malformazione. Se tale dose dovesse risultare clinicamente inadeguata, un altro farmaco potenzialmente adatto può essere aggiunto al valproato, in particolare se la dose di valproato può essere ridotta o sostituita. I dati forniti suggeriscono che è improbabile che tale terapia combinata di DAE aumenti il rischio di malformazione fetale. Se alla fine non c’è alternativa all’uso di dosi più elevate di valproato, la paziente deve essere messa al corrente dei potenziali pericoli per il feto e del grado di rischio, sulla base di dati come quelli contenuti nella Figura 2. Se la gravidanza è pianificata e la dose di valproato è inferiore alla soglia, non sono necessarie ulteriori azioni. Le dosi superiori alla soglia devono essere ridotte prima dell’inizio della gravidanza. Se la riduzione del dosaggio comporta la perdita del controllo delle crisi, possono essere aggiunti adeguati DAA alternativi, se disponibili. Se questo si rivela insoddisfacente, la paziente deve essere preparata ad accettare un aumento della frequenza delle crisi e forse della gravità durante la gravidanza, o riprendere la dose più alta di valproato e rinunciare a una gravidanza, o accettare i rischi di malformazione fetale. Se la paziente è già incinta, la dose di valproato deve essere ridotta al di sotto di quella che si ritiene essere la soglia di rischio di malformazione elevata e, se necessario, deve essere aggiunto un altro farmaco per controllare il disturbo della paziente. Prima della riduzione del dosaggio di valproato, la paziente deve essere messa al corrente dei rischi e delle implicazioni sociali di un ridotto controllo delle crisi. Tuttavia, se la paziente si è presentata dopo il primo trimestre di gravidanza, sarebbe probabilmente troppo tardi per la riduzione del dosaggio a beneficio del feto. I dati della Figura 2 forniscono quindi una base per informare la paziente del rischio di malformazione esistente e incoraggiano le pazienti ad avere un piano di gestione appropriato in atto per qualsiasi gravidanza successiva.
D’altra parte, se il valproato a qualsiasi dose è considerato inaccettabilmente pericoloso per il feto, si può sostenere che il farmaco non dovrebbe essere prescritto alle donne in età fertile fino a quando tutti gli agenti alternativi adatti siano stati provati. Questo sarebbe il caso anche per l’epilessia mioclonica giovanile o le crisi di assenza, dove il valproato sarebbe altrimenti il farmaco di prima scelta. Se il valproato deve essere usato, la sua dose deve essere mantenuta più bassa possibile. Per le donne che assumono valproato e pianificano una gravidanza, sembrerebbe meglio ritirare il farmaco e sostituirlo con un’alternativa. Se una donna che assume valproato si presenta nel primo trimestre di gravidanza, in particolare se si presenta all’inizio del trimestre, o se la dose di valproato è alta, sembrerebbe preferibile interrompere rapidamente l’assunzione del farmaco, anche se questo espone la madre a pericoli anche se un altro AED viene sostituito. La cessazione improvvisa dell’assunzione di valproato dovrebbe essere effettuata in ospedale per ridurre i pericoli di crisi di astinenza e per permettere un trattamento più efficace nel caso in cui si verificassero. Se la presentazione iniziale si verifica dopo il primo trimestre di gravidanza, sarebbe probabilmente troppo tardi per la sospensione del valproato per essere utile.
Ci sono diversi agenti alternativi ben stabiliti disponibili con efficacia complessiva paragonabile a quella del valproato in caso di epilessia parziale (legata alla localizzazione). Nelle epilessie generalizzate, dove il valproato è il rimedio più efficace, le opzioni alternative sono più limitate. Nei disturbi diversi dall’epilessia per i quali il valproato potrebbe essere usato durante la gravidanza (per esempio, la profilassi dell’emicrania, il dolore neuropatico e il disturbo bipolare), si applicherebbero principi simili a quelli discussi sopra, sebbene adattati alle diverse storie naturali dei disturbi trattati.
Con l’accumularsi di ulteriori informazioni, le considerazioni relative alle questioni discusse sopra potrebbero cambiare e le decisioni relative alla gestione appropriata potrebbero diventare più facili e più solidamente basate sulla reale esperienza piuttosto che sulla previsione teorica. Attualmente i clinici e le loro pazienti devono affrontare giudizi difficili nel bilanciare i vantaggi che la terapia con valproato può offrire alle madri o alle potenziali madri, gli svantaggi che la sua sospensione può causare loro e i pericoli che il suo uso può comportare per i loro feti.
