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Moduli di MAPK (MAPK) contenenti tre protein chinasi attivate in sequenza sono componenti chiave di una serie di vitali vie di trasduzione del segnale che regolano processi come la proliferazione cellulare, la differenziazione cellulare e la morte cellulare negli eucarioti dal lievito all’uomo (Fig. 1) (Qi ed Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet e Seger 2010). Ogni cascata è avviata da specifici spunti extracellulari e porta all’attivazione di una particolare MAPK in seguito alla successiva attivazione di una MAPK chinasi (MAPKKK) e di una MAPK chinasi (MAPKK) (Fig. 1). La MAPKKK è tipicamente attivata da interazioni con una piccola GTPasi e/o fosforilazione da parte di protein chinasi a valle dei recettori di superficie cellulare (Cuevas et al. 2007). La MAPKKK fosforila e attiva direttamente la MAPKK, la quale, a sua volta, attiva la MAPK attraverso la doppia fosforilazione di un motivo tripeptidico conservato TxY nel segmento di attivazione. Una volta attivata, la MAPK fosforila diversi substrati nel citosol e nel nucleo per portare cambiamenti nella funzione delle proteine e nell’espressione genica che eseguono la risposta biologica appropriata. Le MAPK generalmente contengono siti di aggancio per le MAPKK e i substrati, che permettono interazioni proteina-proteina ad alta affinità per assicurare sia che siano attivate da una particolare MAPKK a monte (Bardwell e Thorner 1996) sia che riconoscano specifici bersagli a valle (Tanoue e Nishida 2003).

Le MAP chinasi possono essere raggruppate in tre famiglie principali. Nei mammiferi, queste sono ERKs (extracellular-signal-regulated kinases), JNKs (Jun amino-terminal kinases), e p38/SAPKs (stress-activated protein kinases). I membri della famiglia ERK possiedono un motivo TEY nel segmento di attivazione e possono essere suddivisi in due gruppi: le ERK classiche che consistono principalmente in un dominio chinasico (ERK1 e ERK2) e le ERK più grandi (come ERK5) che contengono una sequenza molto più estesa carbossi-terminale al loro dominio chinasico (Zhang e Dong 2007). Il classico modulo ERK1/2 (Fig. 2) risponde principalmente a fattori di crescita e mitogeni per indurre la crescita e la differenziazione cellulare (McKay e Morrison 2007; Shaul e Seger 2007). Importanti regolatori a monte di questo modulo includono i recettori della superficie cellulare, come le tirosin-chinasi recettoriali (RTKs), i recettori accoppiati a proteine G (GPCRs) e le integrine, così come le piccole GTPasi Ras e Rap. Le MAPKK per il classico modulo ERK1/2 sono MEK1 e MEK2, e le MAPKKK includono membri della famiglia Raf, Mos e Tpl2.

I membri della famiglia JNK contengono un motivo TPY nel segmento di attivazione e includono JNK1, JNK2 e JNK3. Il modulo JNK (Fig. 3) è attivato da stress ambientali (radiazioni ionizzanti, calore, stress ossidativo e danni al DNA) e da citochine infiammatorie, così come da fattori di crescita, e la segnalazione al modulo JNK spesso coinvolge le GTPasi della famiglia Rho Cdc42 e Rac (Johnson e Nakamura 2007). Il modulo JNK gioca un ruolo importante nell’apoptosi, nell’infiammazione, nella produzione di citochine e nel metabolismo (Dhanasekaran e Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincon e Davis 2009). Le MAPKK per il modulo JNK sono MKK4 e MKK7, e le MAPKKK comprendono MEKK1 e MEKK4, MLK2 e MLK3, ASK1, TAK1 e Tpl2.

I membri della famiglia p38 possiedono un motivo TGY nel segmento di attivazione e comprendono p38α, p38β, p38γ e p38δ. Come i moduli JNK, i moduli p38 (Fig. 4) sono fortemente attivati da stress ambientali e citochine infiammatorie. L’attivazione di p38 contribuisce all’infiammazione, all’apoptosi, al differenziamento cellulare e alla regolazione del ciclo cellulare (Cuenda e Rousseau 2007; Cuadrado e Nebreda 2010). Le MAPKK primarie per i moduli p38 sono MKK3 e MKK6, e le MAPKKKs includono MLK2 e MLK3, MEKKs, ASKs, TAK1, e TAO1 e TAO2. Importanti substrati nella segnalazione p38 includono le chinasi a valle MK2/3, PRAK, e MSK1 e MSK2, così come vari fattori di trascrizione.

Per tutti i moduli MAPK, sono state identificate specifiche proteine scaffold (Good et al. 2011) che agganciano almeno due delle principali chinasi del modulo. Queste impalcature contribuiscono alla segnalazione delle MAPK aumentando la concentrazione locale dei componenti, fornendo una regolazione temporale spaziale dell’attivazione della cascata, e/o localizzando il modulo a specifici siti cellulari o substrati. Le proteine scaffold coinvolte nella segnalazione della cascata MAPK includono KSR e MP1 per il modulo ERK; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4, e POSH per il modulo JNK; e JIP2, JIP4, e OSM per il modulo p38 (Dhanasekaran et al. 2007).