Proteinuria (proteine nelle urine) nei bambini – Sintomi e trattamento

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Definizione di proteinuria nei bambini

La proteinuria può essere definita come l’escrezione di proteine nelle urine a livelli > 100 mg/m2/giorno o > 4 mg/m2/ora. Altre definizioni sono elencate nella tabella sottostante.

La proteinuria pesante è marcata quando l’escrezione di proteine è superiore a 2-3 g/giorno con uncreatinina che va da 200 a 300. Bassi livelli di proteinuria si verificano quando i livelli di proteine nelle urine scendono a < 1 g/giorno o il rapporto proteine:creatinina è < 100.

La proteinuria ortostatica è una condizione benigna e non una malattia renale. È una condizione caratterizzata da livelli di proteine nelle urine > 1000 mg in una raccolta di urine di 24 ore.

Epidemiologia della proteinuria nei bambini

Anche se il 10% dei bambini può mostrare proteinuria in un campione di urina con un solo movimento, solo lo 0,1% dei bambini ha proteinuria persistente o patologica. La prevalenza della proteinuria raggiunge un picco durante l’adolescenza. Circa il 60% dei bambini e il 3-5% degli adolescenti con proteinuria persistente hanno proteinuria ortostatica.

Eziologia della proteinuria nei bambini

La proteinuria benigna può essere classificata come segue:

• Proteuria transitoria, che si manifesta durante la febbre, l’esercizio fisico, la disidratazione, lo stress, le convulsioni, l’esposizione a una zolla o l’insufficienza cardiaca
• Proteuria ortostatica (posturale)

La proteinuria glomerulare può verificarsi nelle seguenti condizioni:

• Sindrome nefrosica a cambiamento minimo (idiopatica)
• Glomerulosclerosi segmentale locale (FSGS)
• Glomerulonefrite proliferativa mesangiale
• Nefropatia membranosa
• Glomerulonefrite membranoproliferativa
• Nefropatia da IgA
• Glomerulonefrite acuta postinfettiva
• Purpura di Henoch-Schönlein purpura (HSP)
• Sindrome emolitico-uremica (HUS)
• Nefrite da lupus
• Nefropatia diabetica
• Nefropatia a cellule malate
• Amiloidosi
• Sindrome di Alport
• Endocardite batterica
• Nefrosclerosi ipertensiva

Proteuria tubulare

La necrosi tubulare acuta (ATN) è la causa più comune di proteinuria tubulare e può verificarsi a causa di shock ipovolemici. L’ATN può anche essere causata da farmaci come FANS, aminoglicosidi, amfotericina e litio. La proteinuria tubulare si vede anche nelle seguenti condizioni:

• Nefrite tubulointerstiziale
• Sindrome di Fanconi (cistinosi, galattosemia, malattia di Wilson, sindrome di Lowe)
• nefrolitiasi recessiva legata all’X (malattia di Dent)
• displasia renale e malattia policistica del rene
• nefropatia da reflusso
• pielonefrite
• disordini mitocondriali
• avvelenamentoavvelenamento da metalli pesanti

La proteinuria da overflow si osserva nelle seguenti condizioni:

• Mioglobinuria nella rabdomiolisi
• Immunoglobuline nel mieloma multiplo (comune negli adulti)

Patofisiologia della proteinuria nei bambini

Nei bambini, l’escrezione urinaria di proteine fino a 100 mg/m2/giorno o 150 mg/giorno è considerata normale, mentre nei neonati l’escrezione di proteine può arrivare fino a 300 mg/m2/giorno. Le proteine urinarie normalmente escrete includono la proteina di Tamm-Horsfall (uromodulina, ~50%), albumina (~40%), e proteine a basso peso molecolare (LMW) (~10%) tra cui β2-microglobulina e aminoacidi.

Normalmente, le proteine con peso molecolare < 25.000 Da non possono attraversare la membrana di basement glomerulare (GBM). Poiché la GBM è caricata negativamente a causa della presenza di proteoglicani eparan-solfato, respinge le proteine anioniche come l’albumina. La maggior parte delle proteine LMW che subiscono la filtrazione glomerulare vengono riassorbite dal tubulo prossimale. La proteinuria si verifica quando uno qualsiasi di questi meccanismi è interrotto.

La proteinuria può causare danni all’epitelio glomerulare con conseguente perdita di podociti e produzione di chemochine e citochine che possono causare una risposta infiammatoria. L’albumina viene filtrata nei tubuli prossimali, che possono elaborare fino a 250 g di albumina al giorno; pertanto, qualsiasi interruzione di questo processo può provocare la sindrome nefrosica.

La proteinuria glomerulare si verifica a causa dell’aumentata permeabilità dei glomeruli, mentre la proteinuria tubulare si verifica a causa del diminuito riassorbimento delle proteine LMW da parte dei tubuli renali. La proteinuria glomerulare consiste principalmente di albumina e può risultare in una proteinuria di alto grado, mentre la proteinuria tubulare comprende proteine LMW e solitamente risulta in una proteinuria di basso grado (UPr/UCr < 1.0).

La proteinuria da overflow si verifica quando le proteine non possono essere efficacemente riassorbite dal tubulo prossimale a causa della sovrapproduzione di proteine.

I bambini con proteinuria transitoria non hanno una malattia parenchimale renale sottostante. Una possibile spiegazione della proteinuria transitoria è il cambiamento emodinamico del flusso sanguigno glomerulare che causa un aumento della diffusione delle proteine nelle urine.

I possibili meccanismi che spiegano la proteinuria ortostatica includono i cambiamenti emodinamici renali associati al cambiamento posturale, l’occlusione parziale della vena renale, l’aumento della permeabilità della parete capillare glomerulare e il ruolo dei complessi immunitari circolanti. Nelle malattie renali con proteinuria persistente, la proteinuria stessa può essere responsabile di lesioni alle cellule tubulari renali e portare a fibrosi e sclerosi, possibilmente attraverso la generazione di specie reattive dell’ossigeno.

Sintomi della proteinuria nei bambini

La proteinuria è per lo più asintomatica e può essere rilevata durante le analisi delle urine di routine o la valutazione diagnostica. La proteinuria transitoria è accompagnata da febbre e disidratazione. Può verificarsi dopo lo stress o l’insufficienza cardiaca, o dopo l’esercizio, il sequestro o l’esposizione al freddo. Il test Dipstick mostra una proteinuria 2+ o inferiore, che si risolve dopo la risoluzione della condizione causale. A volte, la proteinuria indotta dall’esercizio può durare fino a 48 ore dopo l’esercizio.

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Nella proteinuria ortostatica, si vede un’escrezione proteica aumentata (fino a 1000 mg/giorno) in posizione eretta, mentre l’escrezione proteica è normale in posizione supina. Il bambino non mostra ipertensione, edema, ematuria, ipoalbuminemia o disfunzione renale. Questa condizione è vista in giovani adulti alti e magri < 30 anni di età. I bambini con proteinuria isolata sono altrimenti sani e asintomatici con pressione sanguigna e parametri funzionali normali. La proteinuria è di solito < 2 g/giorno.

Quando la proteinuria si verifica a causa di una malattia specifica, i sintomi della malattia sono i sintomi presenti nel bambino. La sindrome nefrosica è caratterizzata da proteinuria di fascia nefrosica, ipoalbuminemia, iperlipidemia ed edema.

Il bambino può presentare i seguenti sintomi:

• Edema periorbitale o dei pedali
• Ascite
• Anasarca o dolore addominale
• Ematuria o ipertensione
• Urina farinosa

I pazienti con malattie renali sistemiche hanno solitamente ematuria o ipertensione oltre alla proteinuria. I pazienti con glomerulonefrite post-infettiva di solito hanno una storia di faringite o impetigine 2-4 settimane prima di presentare un episodio acuto di sindrome nefrosica, ematuria, proteinuria, ipertensione o insufficienza renale acuta.

La nefropatia da IgA (porpora di Henoch-Schönlein o HSP) è caratterizzata da episodi di ematuria macroscopica, proteinuria, dolore addominale o al fianco e febbre entro 72 ore da un’infezione respiratoria. Inoltre, si osservano lesioni purpuriche, soprattutto sulle natiche e sulle estremità inferiori, e la condizione è accompagnata da dolore addominale, edema e artralgia. I bambini con HUS possono presentare diarrea sanguinolenta, vomito, dolore addominale, anemia e insufficienza renale.

I bambini con nefrite interstiziale possono avere una storia di recente esposizione ad antibiotici o altri farmaci e possono avere sintomi allergici come un’eruzione cutanea.

Diagnosi della proteinuria nei bambini

La raccolta delle urine di 24 ore è un gold standard per la quantificazione delle proteine urinarie; tuttavia, tale raccolta è spesso poco pratica o non possibile nei bambini. Un livello di proteine nelle 24 ore > 100-150 mg/m2/giorno è di solito suggestivo di proteinuria, anche se i bambini pretermine e i neonati possono normalmente mostrare livelli più alti di proteine escrete. I livelli di proteine urinarie > 1000-2000 mg/giorno sono solitamente considerati patologici nei bambini, eccetto in quelli con proteinuria ortostatica.

L’escrezione di proteine urinarie ≤ 4 mg/m2/h è considerata normale, 4-40 mg/m2/h è considerata proteinuria, e > 40 mg/m2/h è considerata proteinuria di tipo nefrosico.

Il rapporto proteine urine:creatinina (UPr/UCr) è ampiamente usato per diagnosticare la proteinuria. UPr/UCr > 0,5 (nei bambini di età < 2 anni) o UPr/UCr > 0,2 (nei bambini di età > 2 anni) è suggestivo di proteinuria. Tuttavia, nei bambini < 6 mesi di età, un rapporto fino a 0,8 è spesso considerato normale, mentre un rapporto > 2,0 suggerisce una proteinuria di tipo nefrosico (alta resa).

Per la determinazione di UPr/UCr, è solitamente preferibile un campione FMU appena espulso, sebbene sia accettabile anche un campione casuale. Poiché il rapporto dipende dai livelli di creatinina urinaria, il rapporto UPr/UCr può essere elevato in condizioni di bassa escrezione di creatinina come una grave malnutrizione o in bambini con bassa massa muscolare. In condizioni caratterizzate da bassi tassi di filtrazione glomerulare (GFR), l’interpretazione di questo rapporto è difficile.

Il test dipstick urinario è più comunemente usato per la rilevazione preliminare delle proteine urinarie. Una striscia reagente viene elaborata entro 60 secondi dall’immersione nelle urine appena espulse. Il tetrabromoforo, un cromatoforo impregnato sulla striscia, cambia colore a seconda della concentrazione di proteine nell’urina. Il metodo dipstick è più sensibile all’albumina e meno sensibile alle altre proteine.

Il test dipstick è un metodo semiquantitativo e può essere interpretato come segue:

Falso-risultati positivi possono essere riscontrati a causa di urine alcaline (pH > 7.0), urine altamente concentrate, immersione prolungata del dipstick in un campione di urina, piuria, ematuria macroscopica, presenza di agenti antisettici (perossido di idrogeno, clorexidina, cloruro di benzalconio) nel campione espulso e terapia con fenazopiridina. Cause di risultati falsi negativi sono le urine molto diluite (peso specifico < 1,005) o quando la proteina predominante nelle urine non è l’albumina.

Se il peso specifico del campione di urina è < 1,010, valori ≥ tracce di proteinuria sul dipstick devono essere considerati clinicamente significativi, mentre se il peso specifico è > 1.015, i risultati del dipstick corrispondenti a una proteinuria ≥ 1+ dovrebbero essere considerati clinicamente significativi.

Il test turbidometrico con acido solfosalicilico (SSA) non è spesso utilizzato nella determinazione qualitativa della proteinuria; tuttavia, questa tecnica può rilevare albumina, immunoglobuline e proteine di Bence-Jones nelle urine. Poiché l’acidificazione dell’urina causa la precipitazione delle proteine urinarie, la torbidità risulta quando il reagente SSA (tre parti) viene aggiunto a un campione di urina appena espulso (una parte). Il grado di torbidità è correlato ai livelli di proteine nell’urina, che possono essere confrontati con una scala di riferimento per determinare la concentrazione proteica del campione.

L’elettroforesi delle proteine urinarie è utile per identificare proteine diverse dall’albumina, come la β2-microglobulina, la proteina legante il retinolo, le α-globuline e le proteine monoclonali. L’elettroforesi di immunofissazione delle urine è utile quando c’è una sovrapproduzione di immunoglobuline come nel caso di alcuni tumori maligni.

Il rilevamento della microalbuminuria nei bambini con diabete mellito è importante perché è un predittore di nefropatia diabetica e morbilità cardiovascolare. Il rapporto microalbumina:creatinina nelle urine (MA:Cr) < 20-30 mg/g è considerato normale. L’escrezione di albumina nelle urine 20-200 μg/min/1.73 m2 o MA:Cr 30-300 mg/g suggerisce una microalbuminuria, mentre MA:Cr > 200 μg/min/1.73 m2 è suggestivo di una franca proteinuria.

L’esame microscopico delle urine è utile per diagnosticare la condizione medica sottostante. La presenza di globuli rossi dismorfici (RBC) suggerisce una malattia glomerulare e la presenza di calchi di RBC suggerisce una glomerulonefrite o una vasculite.

La presenza di globuli bianchi (WBC) e calchi di WBC nelle urine suggerisce un’eziologia infettiva, una glomerulonefrite essudativa o una nefrite interstiziale. Calchi grassi o corpi grassi ovali possono essere presenti nella sindrome nefrosica o nella nefrite lupica, mentre i calchi granulari si osservano nella malattia renale cronica. La presenza di eosinofili nelle urine è altamente suggestiva di nefrite interstiziale.

L’ecografia renale è indicata in caso di malattia glomerulare per esaminare le dimensioni e l’ecogenicità dei reni.

La radiografia del torace può essere indicata se si sospettano affezioni cardiache e toraciche; una tomografia computerizzata (TC) è suggerita se necessario.

I sintomi della sindrome di Fanconi sono i seguenti:

• Presenza di glicosuria
• Fosfaturia
• Aminoaciduria
• Deperimento di bicarbonato

La valutazione iniziale di un bambino asintomatico con proteinuria persistente dovrebbe includere un campione FMU per l’analisi delle urine e la determinazione di UPr/UCr. La proteinuria negativa o in tracce, e UPr/UCr < 0,2 nel campione FMU per tre giorni consecutivi conferma la diagnosi di proteinuria ortostatica. Per la raccolta di FMU, lo svuotamento della vescica deve essere assicurato prima di andare a letto; l’urina deve essere raccolta immediatamente al risveglio la mattina seguente.

I bambini con proteinuria ortostatica transitoria o confermata non richiedono ulteriori valutazioni diagnostiche.

Per i bambini con proteinuria persistente, sono necessarie ulteriori valutazioni di laboratorio per diagnosticare la condizione sottostante. Questi includono un emocromo completo (CBC) e un test di funzionalità renale, e la determinazione degli elettroliti del siero, dell’albumina del siero e dei livelli di complemento del siero (C3, C4). Ulteriori test includono la determinazione dei marcatori streptococcici (titoli anti-streptolisina O e anti-DNAase B), i livelli sierici di anticorpi antinucleari (ANA), e i livelli sierici di colesterolo, così come una radiografia del torace (per determinare i segni di sovraccarico di volume), e l’ecografia renale (per diagnosticare anomalie strutturali renali).

Le indicazioni per il rinvio a un nefrologo pediatrico includono quanto segue:

• Persistente nonproteinuria ortostatica non persistente
• Riscontri anomali delle urine
• Ipertensione o edema
• Manifestazioni sistemiche
• Funzione renale anormale o livelli di elettroliti nel siero
• Studi di imaging anormali
• Storia familiare di malattia renale

Le indicazioni possibili per la biopsia renale percutanea includono ematuria microscopica o macroscopica persistente, ipertensione, aumento della creatinina sierica, ipocomplementemia, o storia familiare di malattia renale cronica o allo stadio terminale. La biopsia renale è anche considerata se si sospetta una vasculite ANCA (anticorpo citoplasmatico anti-neutrofilo).

Diagnosi differenziale di proteinuria nei bambini

Terapia della proteinuria nei bambini

La proteinuria transitoria e ortostatica non richiede alcun trattamento specifico. Per i bambini con proteinuria ortostatica, si raccomanda un monitoraggio periodico a lungo termine (ogni 6-12 mesi) dell’FMU e della pressione sanguigna.

Per i bambini con proteinuria isolata, si raccomanda una valutazione diagnostica iniziale e approfondita, un monitoraggio periodico dell’FMU e della pressione sanguigna e l’invio a un nefrologo pediatrico. Le strategie di riduzione della proteinuria dovrebbero essere considerate.

Il trattamento della proteinuria persistente è incentrato sulla gestione della malattia di base e sulla terapia farmacologica per ridurre la proteinuria.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) possono ridurre la proteinuria. Gli ACE-inibitori sono utili come trattamento primario o aggiuntivo nei pazienti con proteinuria di alto grado o di gamma nefrosica. Questi farmaci sono spesso iniziati nei bambini con diabete mellito all’inizio della microalbuminuria. Hanno un ulteriore vantaggio di abbassare la pressione sanguigna nei pazienti ipertesi a causa della vasodilatazione.

Gli ACE hanno effetti simili ma sono più comunemente usati negli adolescenti a causa della mancanza di prove sufficienti nella popolazione pediatrica. La combinazione di ACE-inibitori e ARB può avere ulteriori vantaggi.
I pazienti con un sovraccarico di liquidi possono essere gestiti usando i diuretici. Gli antagonisti dei canali del calcio aiutano a ridurre la proteinuria.

Progressione e prognosi della proteinuria nei bambini

La proteinuria transitoria è una condizione benigna che si risolve quando vengono trattati i fattori o le condizioni associate. Anche la proteinuria ortostatica è una condizione benigna senza effetti a lungo termine; tuttavia, la progressione verso la glomerulosclerosi può verificarsi in rari casi.

La prognosi a lungo termine nei bambini con proteinuria isolata è buona; tuttavia, ~20% può essere a rischio di malattia renale progressiva nei prossimi 10 anni.

La restrizione del sodio e delle proteine è consigliata nei pazienti con sindrome nefrosica e proteinuria.