Abstract
La nuova scoperta del ruolo sistemico della vitamina D nella modulazione del sistema immunitario, in particolare del percorso delle cellule T helper di tipo 1 (Th1) rivela il suo potenziale per il trattamento delle malattie infiammatorie Th1. È stato recentemente stabilito che la psoriasi è una malattia sistemica incentrata sull’infiammazione e sul coinvolgimento delle citochine della via Th1. C’è una maggiore prevalenza di sindrome metabolica nei pazienti con psoriasi. La sindrome metabolica comporta anche uno stato proinfiammatorio. Questo articolo propone l’idea dell’uso potenziale della vitamina D orale per trattare la psoriasi e la sindrome metabolica contemporaneamente. Proponiamo che ci sia il merito di più studi clinici che indagano l’uso della vitamina D per trattare sia la psoriasi che la sindrome metabolica attraverso i suoi effetti antinfiammatori. In applicazione alla gestione della psoriasi e alla prognosi, l’obiettivo è quello di diminuire il rischio di malattie cardiovascolari e diminuire la morbilità e la mortalità della malattia.
1. Introduzione
La recente scoperta che i recettori della vitamina D si trovano nella maggior parte dei tessuti e delle cellule del corpo ha aperto una nuova arena di ricerca. La vitamina D può svolgere un ruolo nel diminuire il rischio di molte malattie croniche, comprese le malattie autoimmuni, le malattie infettive, le malattie cardiovascolari e i tumori comuni come il cancro del colon-retto, del seno e della prostata. In particolare ha un ruolo nella proliferazione cellulare, differenziazione, apoptosi e angiogenesi. La vitamina D è stata trovata per essere un ormone di regolazione immunitaria con effetti benefici sulle malattie infiammatorie, mediate dai linfociti T helper di tipo 1 (Th1), come il diabete, la psoriasi, il morbo di Crohn e la sclerosi multipla.
La psoriasi è una comune malattia infiammatoria mediata dai Th1 caratterizzata da placche squamose sulla pelle, che possono essere dolorose e pruritiche. È anche associata all’artrite psoriasica, al morbo di Crohn, al diabete mellito (tipo 2), alla sindrome metabolica, alla depressione e al cancro. Colpisce l’1-3% della popolazione generale.
Esiste una controversia sui criteri precisi per la diagnosi e la classificazione della sindrome metabolica; tuttavia, è accettato che consiste in una costellazione di anomalie metaboliche tra cui intolleranza al glucosio, insulino-resistenza, obesità centrale, dislipidemia e ipertensione. La prevalenza della sindrome metabolica varia notevolmente tra le popolazioni e i gruppi di età che vanno dal 4% al 46%. La sindrome metabolica è significativamente aumentata nei pazienti con psoriasi.
Questo articolo si sforza di evidenziare l’associazione tra psoriasi, sindrome metabolica e vitamina D. Inoltre, propone l’ipotesi di utilizzare potenzialmente la vitamina D sistemica orale come una modalità per trattare la psoriasi e la sindrome metabolica contemporaneamente.
2. Fisiopatologia della psoriasi
La psoriasi è stata inizialmente descritta come una malattia che colpisce principalmente la proliferazione dei cheratinociti epidermici e l’infiltrazione infiammatoria cutanea secondaria. Nell’ultimo decennio è diventato evidente che la psoriasi è una malattia infiammatoria sistemica immuno-mediata che coinvolge principalmente le cellule Th1. Le citochine della via Th1 (interferone, interleuchina 2, interleuchina 12 e TNF) predominano nelle placche psoriasiche. È ampiamente accettato che uno stimolo sconosciuto attivi le cellule presentanti l’antigene dendritiche cutanee. Queste cellule presentanti l’antigene attivano poi le cellule T helper che portano al successivo rilascio di una cascata di citochine infiammatorie. Questa cascata porta al reclutamento e all’attivazione di altri tipi di cellule come le cellule endoteliali e i neutrofili, e alla produzione di chemochine e fattori di crescita. Alla fine questo porta alla proliferazione dei cheratinociti. Uno stato infiammatorio cronico assicura poi e porta alla formazione di lesioni cutanee psoriasiche. Recentemente, le cellule T helper (Th17) secernenti interleuchina-17 sono state identificate per svolgere un ruolo importante nella patogenesi della psoriasi. L’interleuchina-17 promuove l’infiammazione inducendo l’espressione dei chemioattrattori che si trovano nelle lesioni psoriasiche. Le cellule Th17 secernono anche l’interleuchina 22, che è coinvolta nel ritardo della differenziazione dei cheratinociti che porta alla proliferazione dei cheratinociti.
3. Fisiopatologia della sindrome metabolica
La sindrome metabolica è accettata per essere incentrata sull’insulino-resistenza e sull’obesità. Gli acidi grassi liberi (FFA) vengono rilasciati dall’abbondante massa di tessuto adiposo. Gli effetti degli FFA sul fegato includono la produzione di glucosio e trigliceridi, e la secrezione di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) . Gli FFA inibiscono l’assorbimento del glucosio mediato dall’insulina e quindi portano all’insulino-resistenza. L’aumento del glucosio circolante e dei FFA aumenta la secrezione pancreatica di insulina con conseguente iperinsulinemia che può poi aumentare l’attività del sistema nervoso simpatico e contribuire all’ipertensione. Il tessuto adiposo contiene anche cellule come gli adipociti e i macrofagi derivati dai monociti. Queste cellule contribuiscono allo stato proinfiammatorio attraverso la secrezione di interleuchina-6 (IL-6) e TNF- tra gli altri. Questi fattori infiammatori portano a un’ulteriore resistenza all’insulina e alla lipolisi dei depositi di trigliceridi del tessuto adiposo e a un ulteriore aumento dei FFA circolanti. Ci sono anche riduzioni nella produzione di adiponectina che è una citochina antinfiammatoria e sensibilizzante dell’insulina. I criteri più ampiamente accettati per la sindrome metabolica sono quelli del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. La definizione definisce la sindrome metabolica come presenza di almeno tre dei seguenti fattori obesità addominale (circonferenza vita uguale o maggiore di 102 cm negli uomini; 88 cm nelle donne), trigliceridi sierici elevati (uguali o maggiori di 150 mg/dL o trattamento farmacologico per livelli elevati), colesterolo HDL basso (uomini <40 mg/dL; donne <50 mg/dL), e pressione sanguigna elevata (uguale o maggiore di 130/85 mmHg o trattamento farmacologico per l’ipertensione), glucosio a digiuno elevato (uguale o maggiore di 110 mg/dL). L’Organizzazione Mondiale della Sanità e la International Diabetes Foundation definiscono la sindrome metabolica sotto parametri simili.
4. Psoriasi e sindrome metabolica
La patogenesi della psoriasi e della sindrome metabolica coinvolgono entrambe l’infiammazione. Ci sono anche prove che suggeriscono l’esistenza di un legame genetico. Un certo numero di geni come PSORS2, PSORS3 e PSORS4 sono associati alla suscettibilità alla psoriasi e sono anche associati alla malattia metabolica. Molti studi hanno dimostrato un legame tra la psoriasi e la sindrome metabolica. Per evidenziare, Gisondi e colleghi hanno stabilito che vi è una prevalenza del 30,1% della sindrome metabolica nei pazienti psoriasici rispetto al 20,6% nella popolazione di controllo (, OR: 1.65, 95%, intervallo di confidenza: 1.16-2.35). Sommer e colleghi hanno riferito che i pazienti tedeschi ricoverati per la psoriasi avevano una probabilità 6 volte maggiore di avere la sindrome metabolica rispetto ai pazienti di controllo ricoverati per un intervento di melanoma. Pochi studi hanno esplorato la possibilità di trattare la psoriasi trattando i componenti della sindrome metabolica. Naldi e colleghi hanno dimostrato che in uno studio di coorte su larga scala di 2000 pazienti, i pazienti obesi avevano una psoriasi più grave e più resistente al trattamento rispetto ai pazienti psoriasici non obesi. Hossler e colleghi hanno osservato due pazienti con un indice di massa corporea superiore a 50 kg/m2 che hanno avuto un netto miglioramento della loro psoriasi dopo un intervento di bypass gastrico e la perdita di peso.
5. Rischio di malattie cardiovascolari
Le malattie cardiovascolari, come la psoriasi e la sindrome metabolica, derivano anche da uno stato proinfiammatorio. Le cellule endoteliali nei vasi sanguigni aterosclerotici facilitano l’attacco dei linfociti T, l’attrazione dei mastociti e, di conseguenza, il rilascio di una cascata di citochine proinfiammatorie come il TNF- è iniziato. Lo stato proinfiammatorio gioca un ruolo chiave nella formazione di strisce di grasso, nella formazione della placca e infine nella trombosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento del rischio di infarto del miocardio (MI) e di ictus nei pazienti con psoriasi. Gelfand e colleghi hanno dimostrato che il 2,9% dei pazienti nel gruppo della psoriasi grave ha sviluppato MI mentre solo il 2,0% della popolazione di controllo ha sviluppato MI. Gelfand e colleghi hanno anche scoperto che c’è un aumento del 50% della mortalità nei pazienti con psoriasi grave rispetto al gruppo di controllo. Hanno trovato che i pazienti con psoriasi grave sono morti 3,5 (maschi) e 4,3 (femmine) anni più giovani dei pazienti senza psoriasi. Mehta e colleghi hanno scoperto che i pazienti con psoriasi grave hanno un rischio clinicamente significativo aumentato del 57% di morte cardiovascolare mentre si aggiusta per i fattori di rischio cardiovascolare convenzionali (storia di MI, ictus, attacco ischemico transitorio, o malattia aterosclerotica). Questo suggerisce che la psoriasi è un fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare.
Similmente, i pazienti con sindrome metabolica sono anche ad un rischio aumentato per la malattia cardiovascolare. Il tessuto adiposo sovrapproduce l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1). Inoltre, le citochine e i FFA nella sindrome metabolica aumentano anche la produzione epatica di fibrinogeno e PAI-1. L’aumento di PAI-1 e fibrinogeno si traduce in uno stato protrombotico. Gli studi hanno dimostrato un aumento del rischio di malattie cardiovascolari e di mortalità nei pazienti con sindrome metabolica. Isomaa e colleghi hanno scoperto che i soggetti con sindrome metabolica erano ad un rischio tre volte maggiore di sviluppare malattie coronariche e ictus (). Anche la mortalità cardiovascolare era notevolmente aumentata nei pazienti con sindrome metabolica (12,0%) rispetto ai controlli (2,2%; ). Lakka e colleghi hanno riferito che gli uomini con sindrome metabolica avevano 2,9-4,2 volte più probabilità di morire per malattia cardiovascolare rispetto ai controlli dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio cardiovascolare convenzionali.
Quindi i pazienti con psoriasi e sindrome metabolica hanno un rischio notevolmente aumentato di sviluppare malattie cardiovascolari.
6. Vitamina D e psoriasi
La vitamina D è stata usata per trattare la psoriasi in forma topica con grande successo. 1-, 25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo) è la forma ormonalmente attiva della vitamina D. Essa influisce sulla funzione cellulare agendo attraverso il recettore della vitamina D (VDR) sui cheratinociti. Il VDR si lega e attiva la trascrizione dei geni che influenzano la crescita, la differenziazione e l’infiammazione nei cheratinociti. Il calcitriolo ha anche dimostrato di avere effetti immunomodulatori su monociti, macrofagi, cellule T e cellule dendritiche. Si ritiene che attraverso questi meccanismi la vitamina D topica tratti attivamente le lesioni cutanee psoriasiche. Tuttavia, l’evidenza che la psoriasi è una malattia sistemica, che colpisce molti sistemi d’organo, e coinvolge molte comorbidità, in particolare, il sistema cardiovascolare suggerisce il merito di rivisitare la vitamina D orale sistemica per il trattamento della patogenesi infiammatoria della psoriasi. In questo momento, ci sono pochissimi studi che hanno indagato l’uso della vitamina D orale in pazienti con psoriasi. Perez e colleghi hanno stabilito che l’88% di 85 pazienti con psoriasi trattati con vitamina D per via orale hanno avuto un miglioramento della loro psoriasi, il 26,5% ha avuto una clearance completa, il 36,2% un miglioramento moderato e il 25,3% un leggero miglioramento. Una valutazione delle concentrazioni di calcio nel siero, dell’escrezione urinaria di calcio e della clearance della creatinina ha suggerito che la vitamina D orale ha alterato il metabolismo o la secrezione di creatinina, ma non ha influenzato la funzione renale. Werner de Castro e colleghi hanno pubblicato l’unico rapporto fino ad oggi della risoluzione delle lesioni psoriasiformi indotte da anti-TNF (biopsia confermata) da dosi di vitamina D3 in un paziente con carenza di vitamina D e artrite reumatoide. La recente scoperta del ruolo sistemico della vitamina D suggerisce che c’è grande merito nel rivisitare l’uso della vitamina D sistemica per trattare la psoriasi con studi clinici su larga scala per valutare la sicurezza e l’efficacia. Sarebbe anche molto interessante e rilevante condurre studi che esaminino il livello sierico di vitamina D nei pazienti con psoriasi.
7. Vitamina D e sindrome metabolica
Ricerche recenti suggeriscono che la vitamina D può migliorare la sindrome metabolica. La vitamina D è stata proposta per essere sequestrata nell’abbondanza di tessuto adiposo nella sindrome metabolica, con livelli circolanti diminuiti. La carenza di vitamina D nei pazienti obesi è ulteriormente aumentata a causa della diminuita esposizione al sole a causa della ridotta mobilità e indossando abiti che coprono la maggior parte delle aree della pelle a causa di preferenze cosmetiche. La vitamina D riduce l’infiammazione modulando l’espressione di diversi geni delle citochine. Tzotzas e colleghi hanno riportato un aumento dei livelli sierici di vitamina D dopo la perdita di peso in donne obese. Chui e colleghi hanno scoperto che i soggetti con ipovitaminosi hanno un rischio maggiore di resistenza all’insulina e sindrome metabolica. Alvarez e Ashraf hanno trovato nella loro meta-analisi di studi sia trasversali che prospettici che l’insufficienza di vitamina D (20-29 ng/ml) e la carenza (meno di 20 ng/ml) hanno effetti diretti e indiretti sulla secrezione e l’azione dell’insulina. Maki e colleghi hanno scoperto che i trigliceridi nel siero, la circonferenza della vita e l’indice di massa corporea sono inversamente correlati ai livelli di vitamina D. Hanno mostrato che la prevalenza della sindrome metabolica è inversamente proporzionale ai livelli sierici di vitamina D, suggerendo che c’è un legame tra la sindrome metabolica e livelli più bassi di vitamina D. Studi futuri devono essere eseguiti per valutare la supplementazione controllata di vitamina D e i suoi effetti sui componenti della sindrome metabolica.
Inoltre, bassi livelli di vitamina D sono stati recentemente associati ad una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari.
8. Conclusione
In conclusione, la sindrome metabolica e la psoriasi sono strettamente correlate e condividono componenti genetiche e infiammatorie comuni. Come discusso sopra, ci sono state ricerche recenti che suggeriscono che la vitamina D gioca un ruolo nella sindrome metabolica e migliora le lesioni cutanee psoriasiche. Proponiamo che ci sia il merito di eseguire studi clinici su larga scala volti a rivisitare l’uso della vitamina D orale per colpire direttamente le manifestazioni della psoriasi e della sindrome metabolica allo stesso tempo. Nell’applicazione alla gestione e alla prognosi della psoriasi, l’uso della vitamina D per via orale ha un grande potenziale per eliminare le lesioni cutanee psoriasiche e allo stesso tempo diminuire il rischio di malattie cardiovascolari e diminuire la morbilità e la mortalità della malattia. Sono necessari studi clinici randomizzati, in cieco, su larga scala e a lungo termine per affrontare questa importante questione.
