Abstract
La sindrome di Werner (WS) è una malattia genetica autosomica recessiva, che è caratterizzata principalmente da cambiamenti della pelle simili alla sclerodermia, cataratta giovanile, bassa statura e segni di invecchiamento precoce. Riportiamo un caso di un paziente maschio di 48 anni, che presenta i segni cardinali della WS, tra cui voce acuta, lesioni cutanee sclerotiche principalmente sui piedi, ingrigimento precoce dei capelli del cuoio capelluto, cataratte bilaterali e aspetto facciale “da uccello”. Inoltre, il paziente presenta altre caratteristiche cliniche osservate nei pazienti con WS come bassa statura, diabete mellito di tipo 2, ipogonadismo, consanguineità dei genitori e una storia di un fratello con caratteristiche cliniche simili. Il sequenziamento del gene WRN ha identificato la variante patogena omozigote NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Questo è il primo caso di WS riportato nella popolazione colombiana. Riportiamo questo caso per evitare diagnosi errate di questa condizione infrequente e consentire l’identificazione tempestiva di potenziali complicazioni associate all’invecchiamento precoce, in particolare tumori maligni, malattie cardiovascolari e metaboliche.
1. Introduzione
LaWS fu inizialmente descritta da Otto Werner nel 1904. Egli riportò 4 casi di fratelli e sorelle con cataratta giovanile, cambiamenti cutanei simili alla sclerodermia nelle estremità, deformità articolari, bassa statura, aspetto senile, capelli grigi giovanili e ipoplasia genitale. Dalla prima descrizione, altri casi di WS sono stati descritti in tutto il mondo, la maggior parte dei quali provengono dal Giappone. La prevalenza nella popolazione giapponese è da 1/20.000 a 1/40.000. La frequenza dei portatori di mutazioni eterozigoti è stimata essere più alta in Giappone e in Sardegna, essendo 1/166 e 1/120 , rispettivamente. La prevalenza nella popolazione colombiana è sconosciuta.
Il gene WRN (chiamato anche RECQL2 o REQ3) a chr 8p12 è l’unico gene conosciuto responsabile della WS. Il gene WRN ha 34 esoni codificanti che codificano per una proteina nucleare di 1.432 aminoacidi; questa proteina è un membro delle elicasi del DNA RecQ. Numerosi studi biochimici e biologici cellulari sono stati fatti per valutare gli effetti cellulari associati alla perdita di funzione della proteina WRN. Questi studi hanno dimostrato l’importanza dell’attività elicoidale della proteina WRN per mantenere la stabilità genomica, compresa la riparazione del DNA, la replicazione, la trascrizione e il mantenimento dei telomeri.
Le cellule dei pazienti con WS sono state studiate a fondo, e sono state identificate alcune anomalie tra cui l’incapacità di riparare il DNA con rotture a doppio filamento, dinamiche anomale della telomerasi, cellule con crescita lenta e ciclo vitale ridotto. Altri risultati che sono stati riportati sono l’instabilità cromosomica, il prolungamento della fase S del ciclo cellulare, e anomalie nell’inizio della replicazione del DNA.
La perdita della funzione della proteina WRN causa instabilità genomica, con conseguente accumulo di mutazioni somatiche, mantenimento aberrante dei telomeri che può portare a disfunzioni cellulari, perdita di omeostasi proliferativa, o aumento della perdita cellulare in vari tessuti o linee cellulari. Questi cambiamenti cellulari sono probabilmente responsabili delle caratteristiche cliniche di invecchiamento precoce e dello sviluppo di tumori osservati nei pazienti con WS.
Diversi tipi di mutazioni sono stati riportati dalla prima descrizione del gene WRN nel 1996. La perdita di funzione omozigote o eterozigote composta nel gene WRN causa il WS classico. Attualmente, ci sono 83 varianti patogene riportate da tutto il mondo nel Registro Internazionale della Sindrome di Werner (Seattle, WA) e nel Consorzio giapponese Werner (Chiba, Giappone). Mutazioni WRN etnico-specifiche sono state segnalate anche in alcune popolazioni tra cui quella giapponese (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), sarda (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), indiana/pachistana (c.561A>G, r.557-654del98), marocchina (c.2179dupT, p.C727fs), turco (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113), e olandese (c.3590delA, pN1197fs).
La maggior parte delle varianti patogene risultano in un troncamento della proteina WRN, dovuto al salto di esone associato a codoni di stop, piccole inserzioni/delezioni, o mutazioni di splicing. La maggior parte delle varianti patogene sono negli esoni, ma sono state riportate anche varianti introniche. Queste mutazioni producono la perdita del segnale di localizzazione nucleare al C-terminale della proteina WRN e/o promuovono il decadimento nonsense-mediato del mRNA mutante.
Anche se è stata pubblicata una relazione di una possibile correlazione genotipo-fenotipo del carcinoma follicolare con mutazioni WRN C-terminali e del carcinoma papillare con mutazioni WRN-N-terminali tra i pazienti giapponesi con WS, in generale i fenotipi clinici e la storia naturale dei pazienti con WS sembrano essere molto simili tra i tipi di mutazioni WRN e i diversi gruppi etnici.
I criteri diagnostici rivisti per la WS includono i seguenti segni cardinali: cambiamenti progeroidi dei capelli, cataratta, cambiamenti della pelle, ulcere cutanee intrattabili, calcificazione dei tessuti molli, aspetto facciale da uccello e voce anormale. Questi pazienti possono avere altri segni e sintomi associati come il metabolismo anormale del glucosio e/o dei lipidi, deformazioni e anomalie dell’osso, tumori maligni, consanguineità dei genitori, aterosclerosi prematura, ipogonadismo, bassa statura e basso peso corporeo. L’analisi genetica del gene WRN è ora inclusa nei criteri diagnostici.
Nel nostro paziente, la diagnosi di WS è stata fatta sulla base dei criteri diagnostici rivisti per WS . Il paziente aveva tutti i segni e sintomi cardinali (capelli scarsi e grigi, cataratta bilaterale, cambiamenti della pelle, ulcere cutanee difficili da gestire, calcificazione del tendine di Achille, aspetto facciale da uccello e voce acuta). Inoltre, sono stati trovati bassa statura, piedi piatti, obesità troncale, diabete mellito di tipo 2, ipertrigliceridemia, ipogonadismo e consanguineità dei genitori. La conferma della diagnosi clinica è stata fatta dall’analisi del gene WRN che ha rivelato una variante patogena omozigote NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Questa mutazione genera un codone di stop in posizione 861 ed è stata classificata come patogena.
2. Case Report
Presentiamo il caso di un uomo di 48 anni, che è stato valutato dal servizio di genetica medica perché aveva notato un indebolimento della sua voce con un tono alto dall’età di 35 anni, associato ad un ingrigimento prematuro dai suoi 30 anni e lesioni della pelle da circa 40 anni. All’età di 32 anni gli è stata diagnosticata una cataratta bilaterale e a 44 anni gli è stato diagnosticato il diabete mellito, attualmente sotto ipoglicemizzanti orali. Inoltre, ha ipotiroidismo e ipertrigliceridemia in gestione e calcificazione del tendine di Achille. Il paziente sostiene la mancanza di uno scatto di crescita nella prima adolescenza; tuttavia, la statura finale è simile a quella degli altri 3 fratelli (164 cm). Il paziente riferisce di non aver avuto figli per scelta.
Il paziente è il prodotto dell’unione di genitori consanguinei (cugini di secondo grado) e ha un fratello di 49 anni con caratteristiche cliniche simili, tra cui cambiamenti di voce dall’età di 28 anni, cataratta bilaterale all’età di 29 anni (successivamente presenta complicazioni da ulcerazione corneale ed è attualmente legalmente cieco), e ingrigimento prematuro dall’età di 33 anni, inoltre, cambiamenti cutanei simili alla sclerodermia dai suoi 30 anni e diagnosi di diabete mellito di tipo 2 all’età di 35. Anche suo fratello è favorevole a non avere figli per scelta. Non sono state riportate altre complicazioni come aterosclerosi, dislipidemia, ipertensione, osteoporosi o tumori.
Purtroppo, il fratello e i genitori del paziente hanno rifiutato il test genetico. Non ci sono altri parenti con sospetto clinico di WS.
Il paziente dichiara che la zia materna ha una leucemia di tipo non specificato e il padre con una storia di infarto miocardico acuto all’età di 65 anni e una diagnosi di melanoma all’età di 85 anni. Allo zio materno è stato diagnosticato un cancro ai polmoni all’età di 72 anni e al nonno materno un cancro alla prostata diagnosticato all’età di 73 anni.
Al primo esame fisico, è apparso molto più vecchio della sua età con aspetto facciale “da uccello”, naso a forma di becco e cataratta bilaterale, la sua voce era acuta e i suoi capelli e sopracciglia erano scarsi e marcatamente grigi. Aveva arti superiori sottili con grasso sottocutaneo ridotto e obesità troncale (Figura 1). Inoltre, abbiamo trovato bassa statura, ipogenitalismo, arti inferiori con pelle e grasso sottocutaneo marcatamente atrofizzati, pigmentazione anomala della pelle e ipercheratosi, e piedi piatti (Figure 2 e 3).
Il sequenziamento del gene WRN ha identificato la variante omozigote NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Rapporto di sequenziamento del gene WRN può essere trovato nel materiale supplementare S1. Questa variante genera un codone di stop in posizione 861 ed è stata classificata come patogena e precedentemente descritta in stato omozigote in un paziente caucasico degli Stati Uniti nel 2006.
2.1. Le indagini
I risultati di laboratorio includevano una normale funzione renale, un’elevata glicemia (164 mg/dl), un’emoglobina glicosilata elevata (9,4%) e trigliceridi elevati (324,6 mg/dl) con colesterolo normale (162,4 mg/dl). L’ECG ha mostrato un’elevazione del punto J per ripolarizzazione precoce. La TAC addominopelvica ha mostrato cisti renali bilaterali, una piccola ernia ombelicale e nessun fegato grasso. L’ecografia testicolare ha mostrato una diminuzione del volume testicolare bilaterale, soprattutto a sinistra.
2.2. Outcome e Follow-Up
Lo screening regolare per le neoplasie è raccomandato per i pazienti con WS, a causa dell’alto rischio di neoplasie ad insorgenza precoce. Inoltre, è molto importante escludere le malattie cardiovascolari e metaboliche durante il follow-up di questi pazienti. Il nostro paziente è ancora sotto osservazione clinica periodica e follow-up. Attualmente, è in trattamento con agenti ipoglicemizzanti orali per il DM2 con un adeguato controllo del glucosio e in trattamento dell’ipertrigliceridemia. Finora non sono stati rilevati segni di aterosclerosi o malattie cardiovascolari. Tuttavia, recentemente gli è stata diagnosticata una citopenia refrattaria con displasia multilineare, una forma di sindrome mielodisplastica, che ha richiesto trasfusioni multiple.
Secondo una storia clinica, il fratello del paziente è monitorato per un controllo inadeguato del diabete mellito e gravi lesioni cutanee che sono state difficili da trattare, ma nessun cancro è stato documentato.
3. Discussione
Il primo segno clinico della WS, spesso riconosciuto retrospettivamente, è la mancanza dell’atteso scatto di crescita puberale che porta ad una statura relativamente bassa nell’età adulta. Tuttavia, a volte questo segno clinico viene trascurato e di solito è durante la prima età adulta (36,7_± 10,1 anni) quando viene fatta la diagnosi, a causa di altre caratteristiche classiche. I pazienti con WS sono normali alla nascita e hanno una crescita e uno sviluppo adeguati durante l’infanzia. In seguito, i pazienti cominciano a sviluppare progressivamente le caratteristiche tipiche della WS, come un aspetto invecchiato che include un viso da uccello, capelli grigi, alopecia, atrofia della pelle e perdita di grasso sottocutaneo e aree di ipo- e iperpigmentazione.
Complicazioni che iniziano tipicamente nei 30 anni, come cataratta bilaterale, malattie arteriosclerotiche (emorragia cerebrale, infarto cerebrale, infarto miocardico e arteriosclerosi obliterante), ipertensione, diabete mellito, dislipidemia, osteoporosi, ulcera cutanea profonda intorno alle caviglie, calcificazione del tendine d’Achille, tumori maligni e perdita precoce della sterilità associata all’atrofia gonadica. Le principali cause di morte ad un’età mediana di 54 anni sono l’infarto del miocardio secondario all’aterosclerosi, il diabete mellito e i tumori maligni.
I pazienti con WS hanno un’incidenza molto più alta di neoplasie e l’età media alla prima diagnosi di neoplasie è 43,3 anni ± 9,9 anni (range 20-69) come evidenziato dalla revisione sistematica della letteratura fatta da Lauper et al. Le caratteristiche principali del cancro nel WS sono l’età precoce di insorgenza, l’alta frequenza di tipi insoliti, soprattutto sarcomi, e neoplasie multiple; tuttavia sono stati descritti anche tipi comuni di cancro.
Lo studio di Lauper ha analizzato 189 pazienti WS con 248 neoplasie per caratterizzare lo spettro della neoplasia nel WS; 139 (74%) di questi erano pazienti residenti in Giappone. Hanno scoperto che neoplasie multiple sono state osservate nel 22% dei pazienti con WS e le neoplasie più frequenti erano neoplasie della tiroide (16,1%), seguite da melanoma maligno (13,3%), meningioma (10,9%), sarcomi dei tessuti molli (10,1%), leucemia e disturbi ematologici associati (9,3%), e osteosarcoma (7,7%). Il rischio di cancro era significativamente elevato nei pazienti con WS residenti in Giappone per le sei neoplasie più frequenti tranne la leucemia e il rischio elevato di queste neoplasie varia da 8,9 per le neoplasie della tiroide a 53 volte superiore per i melanomi rispetto ai controlli della popolazione.
Vorremmo contribuire alla letteratura con la nostra osservazione clinica di un classico caso di WS; questo paziente è stato diagnosticato relativamente tardi perché questa sindrome non è stata inizialmente sospettata, forse a causa della scarsa consapevolezza di questa rara malattia che porta al trattamento sintomatico di ogni manifestazione. Anche se il primo segno clinico della WS, spesso riconosciuto retrospettivamente, è la mancanza dell’atteso scatto di crescita puberale, i segni tipici della WS appaiono progressivamente dopo la pubertà. Pertanto, alcuni sintomi possono essere assenti in pazienti giovani e questo può ritardare la diagnosi. Questo dimostra che la conoscenza dei segni precoci della WS e la storia familiare possono essere utili per il riconoscimento precoce della WS e per stabilire la diagnosi.
Questo è il primo caso riportato di sindrome di Werner nella popolazione colombiana, in cui il fenotipo clinico è simile a quello precedentemente riportato in altre popolazioni. Riportiamo questo caso per evitare diagnosi errate di questa condizione infrequente e consentire l’identificazione tempestiva di potenziali complicazioni associate all’invecchiamento precoce, in particolare tumori maligni, malattie cardiovascolari e metaboliche.
Punti di apprendimento(i)La WS dovrebbe essere sospettata in presenza di segni cardinali, come i cambiamenti della voce, cambiamenti della pelle simili alla sclerodermia, cataratte bilaterali, calcificazione dei tessuti molli e comparsa di invecchiamento precoce.(ii) È importante riconoscere questa malattia in una fase precoce, al fine di individuare e identificare i tumori maligni e altre complicazioni come le malattie cardiovascolari che di solito sono associate all’età e possono potenzialmente minacciare la vita.(iii)La gestione multidisciplinare di questi pazienti è essenziale per il trattamento e la prevenzione delle complicazioni associate.(iv)La prognosi è determinata dalla gravità delle complicazioni associate alla sindrome, come l’infarto miocardico, la resistenza all’insulina e il rischio di cancro.(v)Si raccomanda che i pazienti con WS debbano essere monitorati con un profilo glicemico e lipidico annuale, un esame oftalmologico e un esame fisico completo per individuare eventuali manifestazioni precoci delle complicazioni più comuni nella WS.
Conflitti di interesse
Questo lavoro non è sostenuto da una sovvenzione. Gli autori non dichiarano conflitti di interesse nella preparazione del manoscritto.
Materiale supplementare
S1: Rapporto sul sequenziamento del gene WRN. Descrizione della metodologia e interpretazione della variante patogena trovata. (Materiali supplementari)
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