Struttura placentare, funzione e trasferimento dei farmaci

La placenta umana è un organo complesso che funge da interfaccia tra la madre e il feto. Le sue funzioni sono:Alla fine degli anni ’50 e all’inizio degli anni ’60, la devastante serie di difetti di nascita indotti dalla talidomide ha sollevato la consapevolezza dello stato imperfetto della placenta come barriera al trasferimento dei farmaci. La ricerca successiva ha cercato di chiarire la natura precisa e i meccanismi del passaggio transplacentare dei farmaci. C’è stato anche un crescente interesse per l’uso deliberato di farmaci somministrati dalla madre progettati per attraversare la placenta e fornire effetti terapeutici sul feto.

• scambio di gas e trasferimento di nutrienti e prodotti di scarto tra il plasma materno e quello fetale;

• trasferimento dell’immunità attraverso il trasferimento di immunoglobuline dalla madre al feto;

• secrezione di ormoni che sono importanti per la crescita e lo sviluppo del feto.

Questo articolo passa in rassegna la struttura e le funzioni chiave della placenta. Riassume anche la nostra attuale comprensione del trasferimento di farmaci placentari, in particolare dei farmaci usati per l’anestesia e l’analgesia in gravidanza.

Struttura placentare

La placenta è un organo a forma di disco che fornisce l’unico legame fisico tra la madre e il feto. Durante la gravidanza, la placenta cresce per fornire una superficie sempre più grande per lo scambio materno-fetale. A termine, la placenta pesa quasi 500 g, ha un diametro di 15-20 cm, uno spessore di 2-3 cm e una superficie di quasi 15 m2.1

L’unità strutturale di base della placenta è il villo coriale. I villi sono proiezioni vascolari di tessuto fetale circondato dal corion. Il corion consiste di due strati cellulari: il sinciziotrofoblasto esterno che è in contatto diretto con il sangue materno all’interno dello spazio intervilloso, e il citrofoblasto interno. Lo spazio intervilloso è una grande distesa cavernosa in cui i villi raggiungono.2 Come i villi maturano, c’è una marcata riduzione della componente citotrofoblasto in modo che a termine, solo un singolo strato di syncytiotrophoblast separa il sangue materno e l’endotelio capillare fetale.3

L’apporto di sangue materno all’utero avviene attraverso le arterie uterine e ovariche che formano le arterie arcuate, e dalle quali le arterie radiali penetrano nel miometrio. Le arterie radiali si dividono poi in arterie a spirale che riforniscono lo spazio intervilloso, bagnando i villi coriali di sangue materno. La pressione è di circa 80-100 mm Hg nelle arterie uterine, 70 mm Hg nelle arterie spirali e solo 10 mm Hg nello spazio intervilloso. Due arterie ombelicali derivanti dalle arterie iliache interne fetali portano il sangue fetale deossigenato attraverso il cordone ombelicale alla placenta. Le arterie ombelicali si dividono in arterie corioniche e terminano come capillari all’interno dei villi. Le sostanze nel sangue materno passano dallo spazio intervilloso attraverso il sinciziotrofoblasto, il tessuto connettivo fetale e l’endotelio dei capillari fetali nel sangue fetale. I capillari fetali drenano nelle vene corioniche che si svuotano in un’unica vena ombelicale2 (Fig. 1).

Il flusso sanguigno uterino materno a termine è ∼600 ml min-1, l’80% dei quali passa alla placenta. Non c’è autoregolazione nella circolazione uteroplacentare e quindi il flusso è direttamente correlato alla pressione media di perfusione uterina e inversamente correlato alla resistenza vascolare uterina. Il flusso sanguigno nella circolazione uteroplacentare può quindi essere ridotto dall’ipotensione materna e dall’aumento della pressione uterina durante le contrazioni uterine. Poiché le arterie uteroplacentari contengono recettori α-adrenergici, la stimolazione simpatica (ad esempio da farmaci vasopressori) può portare alla vasocostrizione delle arterie uterine.2

Funzioni della placenta

Scambio di gas

I polmoni del feto non prendono parte allo scambio di gas durante l’utero, quindi la placenta è interamente responsabile del trasferimento di ossigeno e anidride carbonica da e verso il feto in via di sviluppo.

Ossigeno

L’ossigeno è una piccola molecola che attraversa facilmente la placenta per diffusione passiva. Il trasferimento di ossigeno dipende principalmente dal gradiente di pressione parziale dell’ossigeno tra il sangue materno nello spazio intervilloso e il sangue fetale nelle arterie ombelicali (∼4 kPa).

Il trasferimento di ossigeno al feto è potenziato dall’effetto Bohr. All’interfaccia materno-fetale, il sangue materno assume anidride carbonica e diventa più acidotico. Questo provoca uno spostamento verso destra della curva di dissociazione dell’ossiemoglobina materna che favorisce il rilascio di ossigeno al feto. Allo stesso tempo, il sangue fetale rilascia anidride carbonica e diventa più alcalotico. Questo porta ad uno spostamento verso sinistra della curva fetale, favorendo l’assorbimento fetale di ossigeno. Questo fenomeno è chiamato “doppio effetto Bohr”. Il trasferimento di ossigeno dalla madre al feto è anche favorito dalla presenza di emoglobina fetale che sposta la curva di dissociazione dell’ossiemoglobina fetale più a sinistra.3

Diossido di carbonio

Il diossido di carbonio attraversa facilmente la placenta per diffusione passiva. Il trasferimento dal feto alla madre dipende principalmente dal gradiente di pressione parziale per l’anidride carbonica tra il sangue fetale nelle arterie ombelicali e il sangue materno nello spazio intervilloso (∼1,8 kPa).

Il trasferimento di anidride carbonica dal feto alla madre è facilitato dall’effetto Haldane (la maggiore capacità del sangue deossigenato di trasportare anidride carbonica rispetto al sangue ossigenato). Come il sangue materno rilascia ossigeno (producendo deossiemoglobina), è in grado di trasportare più anidride carbonica come bicarbonato e carbaminoemoglobina. Allo stesso tempo, mentre il sangue fetale assume ossigeno per formare l’ossiemoglobina, ha un’affinità ridotta per l’anidride carbonica e quindi rilascia anidride carbonica alla madre. La combinazione di questi due eventi è chiamata ‘Doppio Effetto Haldane’.3

Trasferimento metabolico

Glucosio

Il feto ha pochissima capacità di gluconeogenesi, quindi il glucosio materno costituisce la sua principale fonte di energia. La diffusione passiva del glucosio attraverso la placenta non è sufficiente a soddisfare le esigenze del feto e quindi è necessaria una diffusione facilitata utilizzando una varietà di trasportatori di glucosio.4,5

Amminoacidi

Gli aminoacidi per la sintesi proteica fetale sono trasferiti dalla madre al feto tramite trasporto attivo. Ci sono diverse proteine di trasporto specifiche per gli aminoacidi anionici, cationici e neutri. Molte di queste proteine co-trasportano gli aminoacidi con il sodio: il trasporto del sodio lungo il suo gradiente di concentrazione trascina gli aminoacidi nelle cellule.4,5

Acidi grassi

Gli acidi grassi sono importanti per la sintesi di composti coinvolti nella segnalazione cellulare (ad esempio, prostaglandine e leucotrieni), e per la produzione di fosfolipidi fetali, membrane biologiche e mielina. La lipoproteina lipasi, un enzima che scinde le lipoproteine in acidi grassi liberi, si trova sulla superficie materna della placenta.4 Gli acidi grassi liberi e il glicerolo vengono trasferiti dalla madre al feto principalmente per semplice diffusione, ma anche attraverso l’uso di proteine leganti gli acidi grassi.4,5

Elettroliti, vitamine e acqua

Gli ioni sodio e cloruro vengono trasferiti attraverso la placenta principalmente per diffusione passiva, anche se il trasporto attivo può avere un ruolo. Gli ioni di calcio, il ferro e le vitamine sono trasferiti per trasporto attivo mediato da trasportatori. L’acqua si muove per diffusione semplice secondo i gradienti di pressione idrostatica e osmotica. Alcune proteine del canale dell’acqua nel trofoblasto possono aiutare il suo passaggio.6

Funzione endocrina

La placenta è un organo endocrino che produce una serie di importanti ormoni peptidici e steroidei.

Gonadotropina corionica umana

La gonadotropina corionica umana (HCG) è un ormone glicoproteico prodotto nella prima gravidanza dal sinciziotrofoblasto. La produzione ha un picco a ∼8 settimane di gestazione. L’HCG stimola il corpo luteo a secernere progesterone, necessario per mantenere la vitalità della gravidanza.6 La rilevazione dell’HCG nelle urine è alla base dei kit commerciali per i test di gravidanza.

Lattogeno placentare umano

Anche il lattogeno placentare umano (HPL) è prodotto dal sinciziotrofoblasto. Riduce la sensibilità materna all’insulina, portando ad un aumento dei livelli di glucosio nel sangue della madre. Stimola la produzione di surfattante polmonare fetale e la sintesi degli ormoni adrenocorticotrofici e aiuta a promuovere lo sviluppo del seno materno per la produzione di latte.6 L’HPL converte la madre da principale utilizzatrice di carboidrati a utilizzatrice di acidi grassi, risparmiando così il glucosio per il feto.

Variante dell’ormone della crescita umano

La variante dell’ormone della crescita umano è prodotta dal sinciziotrofoblasto e influenza la crescita della placenta stessa. Stimola anche la gluconeogenesi e la lipolisi materna, ottimizzando la disponibilità di nutrienti per il feto in via di sviluppo.6

Estrogeni e progesterone

Fino alla fine dell’ottava settimana di gestazione, il corpo luteo secerne progesterone. La placenta assume gradualmente questo ruolo e la produzione di progesterone aumenta fino a poco prima del travaglio. Il progesterone è importante per prevenire le contrazioni uterine e l’inizio del travaglio. Gli estrogeni stimolano la crescita uterina e lo sviluppo delle ghiandole mammarie.

Funzione immunologica

Anche se la maggior parte delle proteine sono troppo grandi per attraversare la barriera placentare, gli anticorpi IgG materni possono passare dalla madre al feto per pinocitosi per fornire un’immunità passiva nei primi mesi di vita. Il sinciziotrofoblasto possiede recettori per i frammenti Fc delle IgG; le IgG legate vengono poi endocitate in una vescicola prima di essere rilasciate per esocitosi nel sangue fetale.2 Questo trasferimento inizia all’inizio della gestazione e aumenta esponenzialmente nel terzo trimestre.7 Anche gli anticorpi che causano disturbi autoimmuni materni (per esempio la miastenia gravis) possono attraversare la placenta e colpire il feto.2

Trasferimento placentare di farmaci

Quasi tutti i farmaci attraversano la placenta per raggiungere il feto. In alcuni casi, questo trasferimento transplacentare può essere benefico e i farmaci possono essere deliberatamente somministrati alla madre per trattare specifiche condizioni fetali. Per esempio, gli steroidi possono essere somministrati alla madre per promuovere la maturazione dei polmoni del feto e i farmaci cardiaci possono essere somministrati per controllare le aritmie fetali.

Tuttavia, il passaggio transplacentare dei farmaci può anche avere effetti dannosi sul feto, compresa la teratogenicità o la compromissione della crescita e dello sviluppo fetale. Il rischio maggiore di effetti negativi dei farmaci sul feto è probabilmente durante l’organogenesi che ha luogo nel primo trimestre. Gli effetti dei farmaci sul feto possono essere diretti o mediati attraverso l’alterazione del flusso sanguigno uteroplacentare.

Sono riconosciuti tre tipi di trasferimento di farmaci attraverso la placenta:8

• Trasferimento completo (farmaci di tipo 1): per esempio, tiopental

  • I farmaci che presentano questo tipo di trasferimento attraversano rapidamente la placenta con concentrazioni farmacologicamente significative che si equilibrano nel sangue materno e fetale.

• Trasferimento superiore (farmaci di tipo 2): per esempio, la ketamina

  • Questi farmaci attraversano la placenta per raggiungere concentrazioni maggiori nel feto rispetto al sangue materno.

• Trasferimento incompleto (farmaci di tipo 3): per esempio, succinilcolina

  • Questi farmaci non sono in grado di attraversare completamente la placenta, con conseguente maggiore concentrazione nel sangue materno rispetto a quello fetale.

Meccanismi di trasferimento dei farmaci

I farmaci che si trasferiscono dal sangue materno a quello fetale devono essere trasportati nello spazio intervilloso e passare attraverso il sinciziotrofoblasto, il tessuto connettivo fetale e l’endotelio dei capillari fetali. La barriera che limita la velocità di trasferimento dei farmaci nella placenta è lo strato di cellule del sinciziotrofoblasto che copre i villi. I fattori che influenzano il trasferimento di farmaci attraverso la placenta sono elencati nella tabella 1.

Esistono quattro meccanismi principali di trasferimento dei farmaci attraverso la placenta9 (Fig. 2).

Diffusione semplice: es. midazolam e paracetamolo

La maggior parte dei farmaci (specialmente quelli di tipo 1) attraversano la placenta con questo meccanismo. Il trasferimento è transcellulare attraverso lo strato del sinciziotrofoblasto o paracellulare attraverso i canali d’acqua incorporati nella membrana.10 La diffusione non richiede un apporto di energia, ma dipende da un gradiente di concentrazione attraverso la placenta con il farmaco che si sposta passivamente da aree di alta a bassa concentrazione.

Nella placenta normale, la superficie dei villi e il flusso di sangue alla placenta aumentano con la gestazione. Anche le membrane placentari si assottigliano e lo strato di citotrofoblasto scompare quasi completamente. Questi cambiamenti aumentano la diffusione passiva di farmaci e nutrienti al feto in crescita. I processi infettivi che colpiscono la placenta possono provocare un aumento dello spessore delle membrane placentari che ridurrà la diffusione passiva attraverso di esse.

La costante di diffusione, k, incorpora varie proprietà fisico-chimiche del farmaco. Queste includono:

• Peso molecolare

  I farmaci con un peso molecolare di <500 Da si diffondono facilmente attraverso la placenta. La maggior parte dei farmaci usati nella pratica anestetica ha un peso molecolare <500 Da.

• Solubilità lipidica

  Le molecole lipofile si diffondono facilmente attraverso le membrane lipidiche, di cui la placenta è una.

• Grado di ionizzazione

  Solo la frazione non ionizzata di un farmaco parzialmente ionizzato attraversa la membrana placentare. Il grado di ionizzazione di un farmaco dipende dal suo pKa e dal pH del sangue materno. La maggior parte dei farmaci usati nella pratica anestetica sono scarsamente ionizzati nel sangue e quindi si diffondono facilmente attraverso la placenta. L’eccezione è rappresentata dagli agenti bloccanti neuromuscolari che sono altamente ionizzati e quindi il loro trasferimento è trascurabile. Se il pH del sangue materno cambia (per esempio durante il travaglio), allora possono verificarsi cambiamenti nel grado di ionizzazione e trasferimento del farmaco.

• Legame proteico

  I farmaci che sono legati alle proteine non si diffondono attraverso la placenta; solo la parte libera, non legata, di un farmaco è libera di attraversare le membrane cellulari. Il legame alle proteine è alterato in una serie di condizioni patologiche. Per esempio, una bassa albumina sierica nella pre-eclampsia risulterà in una proporzione più alta di farmaco non legato e quindi promuoverà il trasferimento del farmaco attraverso la placenta.

Diffusione facilitata: per esempio cefalosporine e glucocorticoidi

I farmaci strutturalmente collegati ai composti endogeni sono spesso trasportati per diffusione facilitata. Questo tipo di trasporto ha bisogno di una sostanza carrier all’interno della placenta per facilitare il trasferimento attraverso di essa. Anche in questo caso, l’input di energia non è richiesto poiché il trasferimento del farmaco avviene lungo un gradiente di concentrazione. La diffusione facilitata sarà inibita se le molecole del trasportatore vengono saturate sia dal farmaco che dai substrati endogeni che competono per il loro uso.8

Trasporto attivo: per esempio, norepinefrina e dopamina

Il trasporto attivo utilizza energia, solitamente sotto forma di ATP, per trasportare sostanze contro un gradiente di concentrazione o elettrochimico. Il trasporto è mediato dal trasportatore e saturabile e c’è competizione tra molecole correlate. I trasportatori attivi di farmaci si trovano sia sul lato materno che su quello fetale delle membrane placentari e possono trasportare farmaci dalla madre al feto e viceversa.

Un’ampia gamma di trasportatori attivi è stata identificata all’interno della placenta e comprende la p-glicoproteina (coinvolta nel trasferimento di farmaci tra cui digossina, desametasone, ciclosporina A, e agenti chemioterapici come vincristina e vinblastina), e le proteine di resistenza ai farmaci 1-3 (coinvolte nel trasferimento di farmaci come il metotrexato e gli inibitori della proteasi dell’HIV).8,11 L’espressione e la distribuzione dei trasportatori di farmaci all’interno della placenta possono variare a seconda della gestazione.

Pinocitosi

Nella pinocitosi, i farmaci vengono completamente avvolti in invaginazioni della membrana e vengono poi rilasciati dall’altra parte della cellula. Si sa molto poco su questo metodo di trasferimento e sui farmaci che attraversano la placenta con questo meccanismo.

Trasferimento placentare di farmaci anestetici

Agenti di induzione

Il tiopentale è l’agente di induzione più comunemente usato nelle partorienti. Si tratta di un acido debole altamente liposolubile che è unionizzato al 61% a pH plasmatico e legato al 75% all’albumina plasmatica. Attraversa rapidamente la placenta e viene rapidamente eliminato dal neonato dopo il parto.12 Anche il Propofol è molto solubile nei lipidi e può attraversare facilmente la placenta. È stato associato a una depressione transitoria dei punteggi di Apgar e a effetti neurocomportamentali nel neonato.

Agenti inalatori

Gli agenti anestetici volatili attraversano facilmente la placenta perché sono altamente solubili nei lipidi e hanno un basso peso molecolare. Un intervallo dose-consegna prolungato comporta un maggiore trasferimento e quindi un maggiore effetto sedativo sul neonato. Anche il protossido d’azoto attraversa rapidamente la placenta. L’ipossia da diffusione può verificarsi nei neonati esposti al protossido d’azoto immediatamente prima del parto e quindi può essere richiesto ossigeno supplementare.

Agenti bloccanti neuromuscolari

Gli agenti bloccanti neuromuscolari sono molecole grandi, poco solubili nei lipidi e altamente ionizzate. Attraversano la placenta molto lentamente e non pongono problemi clinici significativi al neonato.13

Opioidi

Tutti gli oppioidi attraversano la placenta in quantità significative. La meperidina è comunemente usata durante il travaglio. È legata al 50% alle proteine plasmatiche e attraversa facilmente la placenta. L’assorbimento massimo da parte dei tessuti fetali avviene 2-3 ore dopo una dose i.m. materna, e questo è il momento in cui la depressione respiratoria neonatale è più probabile. Gli effetti dannosi possono durare 72 ore o più dopo il parto e sono attribuiti all’emivita prolungata sia della meperidina che del suo metabolita, la normeperidina, nel neonato.14 La morfina è meno solubile nei lipidi ma a causa del suo scarso legame proteico, attraversa facilmente la placenta. Il fentanil è molto solubile nei lipidi e attraversa rapidamente la placenta. Il remifentanil attraversa la placenta ma viene rapidamente metabolizzato dal feto e il suo uso per l’analgesia del travaglio non è stato associato a effetti neonatali avversi.

Agenti anestetici locali

Perché gli agenti anestetici locali somministrati per via epidurale abbiano effetto sul feto, essi devono essere assorbiti nella circolazione sistemica prima del trasferimento placentare. Gli anestetici locali sono basi deboli e hanno gradi di ionizzazione relativamente bassi a pH fisiologico. La bupivacaina e la ropivacaina sono altamente solubili nei lipidi ma hanno un alto grado di legame con le proteine. Un certo assorbimento sistemico avviene attraverso i grandi plessi venosi epidurali con successivo trasferimento attraverso la placenta per semplice diffusione. La lidocaina è meno solubile nei lipidi rispetto alla bupivacaina ma ha un grado inferiore di legame proteico, quindi attraverserà anche la placenta.

Gli anestetici locali possono accumularsi nel feto a causa dell'”intrappolamento ionico” se il feto diventa acidotico. L’intrappolamento di ioni si verifica quando la diminuzione del pH nel feto produce una proporzione aumentata di farmaco ionizzato che non è quindi in grado di attraversare la placenta.3

Anticolinergici

Il trasferimento di farmaci anticolinergici attraverso la placenta imita il trasferimento di questi farmaci attraverso la barriera emato-encefalica. Il glicopirrolato è un composto di ammonio quaternario che è completamente ionizzato ed è quindi scarsamente trasferito attraverso la placenta. L’atropina è un’ammina terziaria liposolubile che dimostra un trasferimento placentare completo.15

Neostigmina

La neostigmina è un composto di ammonio quaternario ma è una piccola molecola in grado di attraversare la placenta più rapidamente del glicopirrolato.13 In alcuni casi in cui la neostigmina è stata usata con il glicopirrolato per invertire il blocco neuromuscolare non depolarizzante in gravidanza, è stata riportata una profonda bradicardia fetale.13,15 Di conseguenza, per l’anestesia generale in gravidanza in cui il bambino deve rimanere nell’utero, può essere consigliabile utilizzare la neostigmina con atropina piuttosto che con glicopirrolato.

Benzodiazepine

Le benzodiazepine sono altamente liposolubili e unificate e quindi presentano una rapida e completa diffusione attraverso la placenta.

Droghe vasoattive

I farmaci simpaticomimetici come efedrina e fenilefrina sono comunemente usati per trattare l’ipotensione materna durante l’anestesia regionale. L’efedrina aumenta la pressione arteriosa materna principalmente aumentando la portata cardiaca attraverso i recettori cardiaci β-1, con un contributo minore dalla vasocostrizione attraverso la stimolazione dei recettori α-1. Ha effetti minimi sul flusso sanguigno uteroplacentare. Attraversa facilmente la placenta ed è stato dimostrato che è associata a una diminuzione del pH arterioso ombelicale, probabilmente stimolando un aumento del tasso metabolico fetale. La fenilefrina aumenta la pressione arteriosa materna per vasocostrizione attraverso il suo effetto diretto sui recettori α-1. È stato dimostrato che previene l’ipotensione materna senza causare acidosi fetale, se combinata con una rapida infusione di cristalloidi subito dopo l’iniezione dell’anestetico spinale.16

Sommario

La placenta è un organo notevole che svolge un ruolo vitale nel garantire una crescita e uno sviluppo soddisfacenti del feto. Ulteriori ricerche sono necessarie per aumentare la nostra comprensione dei meccanismi molecolari del trasferimento transplacentare dei farmaci e i modi in cui i farmaci possono avere un impatto sulla salute e il benessere del feto.

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