Mentre l’uomo ha sviluppato un sistema immunitario specializzato nel combattere le infezioni microbiche, alcuni agenti patogeni possono comprometterne drammaticamente l’efficacia. Questo è in particolare il caso di virus come l’HIV, il virus dell’epatite C (HCV) o gli herpesvirus, che hanno sviluppato efficienti proprietà di fuga immunitaria. Le infezioni croniche che ne derivano possono comportare gravi problemi di salute. Per esempio, l’infezione cronica da HCV causa danni al fegato e può portare al cancro al fegato. La riattivazione di herpesvirus latenti come il citomegalovirus (CMV) o il virus Epstein-Barr (EBV) può causare epatite, polmonite o persino cancro. Infine, l’infezione da HIV porta invariabilmente alla perdita della funzione immunitaria, compromettendo così la capacità degli individui infetti di combattere altre infezioni (come il CMV). Numerosi sforzi sono stati intrapresi per aumentare l’immunità nelle infezioni virali croniche con l’obiettivo di eliminare l’agente patogeno, o almeno ridurre le conseguenze immunopatologiche della persistenza virale. Tali strategie di vaccinazione sono state combinate con trattamenti farmacologici antivirali diretti, come gli inibitori della proteasi e la terapia antiretrovirale altamente attiva nell’infezione da HIV, e la somministrazione di interferone o ribavirina nell’infezione da HCV. Nella maggior parte delle situazioni in cui vengono impiegati i farmaci antivirali, la carica virale può essere significativamente ridotta e, per l’HIV, le conseguenze deleterie a lungo termine dell’infezione persistente sono diminuite. Tuttavia, il risultato della somministrazione di ribavirina nell’HCV cronico non è altrettanto promettente, poiché, anche se i titoli virali vengono abbassati, la fibrosi epatica aumenta, forse come risultato diretto del farmaco. Inoltre, e soprattutto, l’eliminazione completa dell’agente patogeno è rimasta elusiva, nonostante il fatto che l’immunità antivirale possa essere significativamente aumentata in molti casi. Dove dovremmo andare da qui? Sembra che dobbiamo considerare di rivedere un po’ la nostra strategia, senza trascurare l’importanza della terapia farmacologica antivirale e il rafforzamento dell’immunità TH1/TC1 al virus.
Una strategia terapeutica alternativa all’attuale terapia vaccinale
Come alternativa o aggiunta all’uso di interferone o farmaci antivirali che possono ridurre efficacemente i titoli virali, le strategie immunomodulatorie consistono convenzionalmente nel potenziare la risposta antivirale inducendo o amplificando direttamente le cellule T virus-specifiche. Anche se questo approccio può essere efficace in alcuni scenari, nella maggior parte dei casi non è riuscito a influenzare l’esito delle infezioni virali croniche. Per evitare il riconoscimento da parte del sistema immunitario, i virus usano varie strategie come l’induzione attiva dell’immunosoppressione che porta alla perdita della funzione delle cellule T. La compromissione dell’immunità delle cellule T è una caratteristica comune delle infezioni croniche, sollevando la possibilità che i meccanismi di soppressione immunitaria possano essere conservati da un virus all’altro. A sostegno di questa possibilità, varie infezioni croniche sono associate alla produzione sistemica della citochina interleuchina (IL)-10, che compromette la funzione delle cellule T e delle cellule presentanti l’antigene inibendo la produzione di citochine proinfiammatorie, la costimolazione, l’espressione del complesso maggiore di istocompatibilità classe II e la secrezione di chemochine. La produzione di IL-10 è stata osservata durante l’infezione con HCV, virus dell’epatite B (HBV), CMV, EBV e, più controverso, HIV. In alcuni casi, il genoma virale stesso può codificare un omologo di IL-10 (CMV e EBV). La recente osservazione nostra e di altri che i topi infettati cronicamente con il virus della coriomeningite linfocitica (LCMV) producono grandi quantità di IL-10, ha portato allo sviluppo di un nuovo intervento. Nel nostro studio, l’infezione è stata risolta nella maggior parte dei topi trattati con un anticorpo bloccante il recettore IL-10 (IL-10R). Questi topi hanno sviluppato una normale risposta immunitaria antivirale, hanno guadagnato peso e sono tornati a uno stato sano come conseguenza della neutralizzazione della via di segnalazione IL-10. Ulteriori analisi hanno indicato che la persistenza del clone 13 di LCMV era legata a un calo del numero di cellule dendritiche (DCs) appartenenti al sottoinsieme CD8α+. Le DC CD8α- hanno efficientemente innescato la secrezione di IL-10 attraverso le cellule T CD4+ specifiche per il virus, impedendo la clearance virale e, quindi, permettendo la persistenza virale. La terapia anti-IL-10R ha abortito la capacità delle CD8α- DCs di indurre cellule ‘TR1-like’ secernenti IL-10, migliorando così l’immunità TH1/TC1 e risolvendo l’infezione nei topi cronicamente infetti.
Non è chiaro se l’IL-10 influenzi il risultato dell’infezione, l’estensione della patologia immunitaria, il verificarsi di ulteriori complicazioni o se possa essere la causa effettiva della persistenza. IL-10 potrebbe downregolare le risposte proinfiammatorie in modo generale o, più specificamente, inibire l’induzione o l’espansione degli effettori antivirali delle cellule T CD8+. Inoltre, è stato suggerito che l’IL-10 può diminuire direttamente la vitalità dei CD8α+, che abbiamo trovato indurre una potente immunità antivirale ma sono eliminati durante l’infezione cronica da LCMV. Indipendentemente da ciò, l’immunoterapia convenzionale delle infezioni virali persistenti è stata, fino ad oggi, senza successo e questo lavoro suggerisce che affrontare il problema da un’angolazione diversa può essere un passo cruciale verso il successo del trattamento delle infezioni croniche negli esseri umani.
Bloccare IL-10 per risolvere altre infezioni croniche: il caso dell’HCV
Noi crediamo che una terapia comparabile negli esseri umani dovrebbe mirare principalmente all’infezione HCV. L’OMS stima che 180 milioni di persone, circa il 3% della popolazione mondiale, siano infettate dall’HCV, la maggior parte dei quali sono portatori cronici. L’infezione cronica nei pazienti che non rispondono alla terapia antivirale convenzionale o all’interferone può portare a danni al fegato o al cancro al fegato. L’HCV è responsabile del 50-75% di tutti i casi di cancro al fegato e di due terzi di tutti i trapianti di fegato nel mondo sviluppato. Le stime attuali negli Stati Uniti indicano che 3,9 milioni di americani sono cronicamente infettati dall’HCV. L’epatite C è stata paragonata a una “bomba virale a tempo”. Appare quindi cruciale sviluppare nuove strategie per trattare con successo i pazienti che non rispondono alla terapia convenzionale. È noto che la produzione sistemica di IL-10 può essere aumentata nell’infezione cronica da HCV ed è più drammatica rispetto ad altre infezioni virali croniche. Mentre i pazienti che risolvono l’infezione da HCV montano una robusta risposta antivirale delle cellule T, nei pazienti con infezione cronica si osservano risposte disfunzionali delle cellule T effettrici specifiche del virus. Anche se la causa della disfunzione delle cellule T antivirali nella persistenza del virus non è nota, l’aumento delle risposte IL-10 HCV-specifiche può essere rilevato nei pazienti con epatite cronica C, e la terapia con IL-10 esogena provoca un aumento del titolo virale dell’HCV. Sulla base delle conoscenze attuali, si dovrebbe quindi determinare se il blocco anti-IL-10R ripristina la funzione delle cellule T antivirali dei pazienti con HCV, prima in vitro e poi negli studi clinici.
I prossimi passi sarebbero quelli di combinare vaccini virali, farmaci antivirali o altri anticorpi al blocco IL-10R e determinare se la sinergia può essere raggiunta nel combattere la malattia virale con effetti collaterali minimi. È stato riportato che l’espressione del programma di morte (PD)-1 è associata all’esaurimento delle cellule T CD8+ HCV-specifiche nell’infezione acuta da HCV. Inoltre, il recettore PD-1 (PD-L1, B7-H1), che può mediare l’apoptosi delle cellule T, è indotto sugli epatociti dall’infezione da HCV. Allo stesso modo, le cellule T antivirali esaurite dei topi infettati cronicamente con LCMV esprimono PD-1 e il blocco della via di segnalazione PD-1/PD-1L porta alla risoluzione dell’infezione. Proponiamo quindi che gli agenti terapeutici che bloccano la via di segnalazione IL-10 e le interazioni PD-1/PD-L1 siano molto promettenti per il trattamento delle infezioni virali persistenti nell’uomo, come HCV e possibilmente HIV o CMV. Questa strategia può essere particolarmente efficace se usata in combinazione con strategie antivirali convenzionali, vaccini e/o altri agenti immunomodulatori. Tale approccio innovativo al trattamento delle infezioni virali persistenti costituisce una partenza dalle strategie vaccinali classiche che hanno tentato senza successo di migliorare l’immunità antivirale potenziando direttamente gli effettori delle cellule T. Inoltre, il fatto di mirare a fattori dell’ospite che non interagiscono direttamente con il virus limiterà la possibilità che emergano ceppi virali mutati e resistenti, come è stato il caso di una serie di farmaci antivirali.
