Treatment of Thyroid Follicular Carcinoma | Cirugía Española (English Edition)

Molte controversie circondano la diagnosi, il trattamento e l’evoluzione della FC. Questa revisione mira ad analizzare lo stato attuale delle diverse opzioni terapeutiche per la FC e determinare quale sia il miglior trattamento medico e chirurgico per questo gruppo di pazienti, sulla base delle prove scientifiche.

A questo scopo sono state effettuate due ricerche bibliografiche. Da un lato le pubblicazioni scientifiche indicizzate nei diversi database (Pubmed, Embase e Conchrane Library) e, dall’altro, le guide e i documenti di consenso di diverse società scientifiche spagnole, europee e americane sul trattamento della FC.

Controversie nel trattamento chirurgico del carcinoma follicolare L’utilità dei marcatori citologici molecolari nella diagnosi preoperatoria e nella pianificazione chirurgica

L’aspirazione con ago sottile (FNA) è attualmente il gold standard per la diagnosi differenziale tra un nodulo benigno e il cancro della tiroide, e la sua sensibilità dipende in gran parte dall’esperienza del citologo.1,6 Tuttavia, il problema principale di questa tecnica è la sua scarsa sensibilità nella valutazione della neoplasia follicolare, in quanto non è in grado di distinguere tra lesioni benigne (adenoma follicolare) ed entità maligne (carcinoma follicolare della tiroide e variante follicolare del carcinoma papillare),1,7 dato che non è più possibile diagnosticare l’invasione vascolare o capsulare.1,8 Per migliorare la sensibilità diagnostica del FNA nella neoplasia follicolare, si stanno analizzando tecniche di diagnosi immunoistochimica e molecolare. Diverse molecole sono state quindi dette coinvolte nel processo cancerogeno, e sono state proposte come marcatori di malignità tiroidea per aumentare la precisione diagnostica dell’FNA. Esse comprendono la telomerasi, la tireoperossidasi, il cheratan-solfato, il gruppo delle proteine ad alta mobilità I (Y) (HMGI), l’antigene mesoteliale di superficie cellulare HBME-1, i tireoperossidi, la citocheratina 19 e la galectina-3 (GAL3).9,10 Si stanno anche analizzando diverse espressioni geniche, ed è stata rilevata l’espressione di oltre 100 geni.11 Va sottolineato che la fusione dell’oncogene PAX8/recettore del proliferatore-gamma perossidasi (PPARγ) è stata identificata in circa il 25%-50% delle FC, con una traslocazione tra le regioni 3p25 e 2q13.

Anche se i progressi sono molto rapidi, i risultati sull’utilità dei diversi marcatori di malignità proposti sono spesso discordanti.12-15 Alcuni studi hanno dimostrato che, rispetto all’utilizzo di marcatori isolati, una combinazione sequenziale di due marcatori è più utile. La combinazione di GAL3 e HBME-1, o di GAL3 e citocheratina 19 nel caso di lesioni oncocitiche migliora quindi la sensibilità diagnostica dell’FNA.12,14 I marcatori citologici non sono attualmente molto utilizzati.

Infine, sebbene l’analisi della mutazione BRAF (V600E) abbia dimostrato di essere utile nella selezione dei noduli con citologia indeterminata (AUS/FLUS), essa è altamente specifica per la PC e non per la FC, per cui non è utile per la diagnosi di FC.16-19 Tuttavia, la mutazione RAS può essere importante nell’identificazione della variante follicolare della PC e persino della FC, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare questi risultati preliminari.20,21

Qual è la migliore chirurgia iniziale per il carcinoma follicolare?

Il problema principale che tende a sorgere quando si considera la chirurgia per la FC è che l’operazione è solitamente indicata dalla diagnosi di neoplasia follicolare, ma senza sapere che si tratta di un carcinoma. Questo significa che la diagnosi definitiva di FC di solito avviene dopo che il paziente è stato operato. A causa di ciò, abbiamo un paziente con diagnosi di FC che di solito è già stato sottoposto ad una emitiroidectomia. Ora c’è consenso ed è accettato che l’emitiroidectomia è l’intervento corretto solo in 2 casi: (1) microcarcinoma (tumore

cm) che è unifocale senza invasione vascolare o precedente esposizione a radiazioni, e (2) FC minimamente invasiva più piccola di 3-4cm senza invasione vascolare.2,22

Negli altri casi, la maggior parte degli studi indica che la lobectomia è un fattore indipendente che influenza la recidiva del tumore, così che si raccomanda di completare la tiroidectomia se non era completa nel primo intervento.23 Tuttavia, a seconda delle dimensioni della tiroide rimanente, quando il rischio di persistenza della malattia è basso, e un’opzione efficace al completamento della tiroidectomia è l’ablazione con radioiodio.24 Nei casi in cui è stato lasciato un intero lobo, il 131I non è raccomandato, a causa della sua bassa efficacia in questi casi. Inoltre, il completamento della tiroidectomia ha un basso tasso di complicanze quando viene eseguito da chirurghi esperti, facilitando l’ablazione post-chirurgica con 131I e permettendo un follow-up più adeguato.25 Alcuni autori accettano la tiroidectomia quasi totale o la tecnica di Dunhill, anche se questo dà luogo al problema che il residuo tiroideo ostacolerà la valutazione di eventuali recidive a livello cervicale e l’ablazione con 131I.1,2

Quanto tempo dovrebbe passare tra il primo intervento e la tiroidectomia completa è una questione controversa. Sebbene non ci sia un consenso, Glockzin et al.,26 in una serie di 128 carcinomi tiroidei rioperati per completare la tiroidectomia, affermano che c’è meno morbilità quando sono trascorsi almeno 3 mesi dal primo intervento.

L’utilità della biopsia intraoperatoria

Dato che la maggior parte dei pazienti FC sono operati con la diagnosi di neoplasia follicolare,2,27 la biopsia intraoperatoria (IOB) ha lo scopo di decidere la procedura chirurgica definitiva durante il primo intervento, evitando la necessità di un secondo intervento così come una chirurgia inutilmente aggressiva.4 Tuttavia, sebbene alcuni autori abbiano descritto la sua utilità,28 la maggior parte dimostra che non è una tecnica efficiente in termini di costi per la diagnosi di FC.29,30 Hamburger e Hamburger31 affermano quindi che solo 3 su 359 IOB (0,8%) hanno contribuito alla decisione sul trattamento chirurgico, mentre Shaha et al.32 mostrano limitazioni simili. Bisogna anche dire che ci sono problemi di riproducibilità dei risultati a causa delle differenze di interpretazione tra gli osservatori e lo stesso osservatore nella diagnosi istopatologica.33 Anche se non è accettata dalla maggioranza dei patologi, è stato detto che la IOB ha anche l’inconveniente del deterioramento del campione chirurgico resecato a causa del congelamento, che può influenzare il suo successivo studio in paraffina.

Non esistendo studi prospettici randomizzati (l’unico esistente indica un basso livello di utilità29), la tendenza è quella di non utilizzare più la IOB di routine per le neoplasie follicolari (Bethesda III e IV).34 Alcuni autori affermano che la IOB dovrebbe essere riservata ai casi in cui l’esplorazione chirurgica fa nascere il sospetto di un carcinoma.29,30,34 Infine, bisogna sottolineare che, anche se alcuni gruppi non hanno trovato falsi positivi, hanno rilevato un’alta percentuale di falsi negativi, per cui continuano a raccomandare la IOB in quanto evita una ripetizione dell’operazione in un gruppo di pazienti.

La mancanza di sensibilità della IOB nelle neoplasie follicolari della tiroide potrebbe teoricamente essere migliorata utilizzando tecniche molecolari (vedi Introduzione), anche se sarebbero necessari degli studi per confermarlo.

Il tipo di dissezione linfonodale da utilizzare

A differenza della PC, la FC ha solitamente una minore tendenza a diffondersi nel sistema linfatico. Pertanto, la rimozione dei gangli prima o durante l’operazione è indicata se si sospetta un coinvolgimento linfatico.35 I benefici della dissezione centrale profilattica sono discutibili, in quanto non vi sono prove che essa migliori i tassi di ricaduta o di mortalità, e aumenta la morbilità postoperatoria.1,2 Tuttavia, permette una maggiore precisione nella stadiazione della malattia.

La chirurgia più appropriata per i carcinomi minimamente invasivi

Anche se la tiroidectomia totale è raccomandata nella FC, il carcinoma minimamente invasivo è la FC meno aggressiva e può essere trattato mediante emitiroidectomia.5,36 Anche se non c’è consenso sulle dimensioni, nei casi in cui raggiunge una dimensione superiore a 3-4 cm si consiglia di completare la tiroidectomia sul lato controlaterale (Tabella 2).

Le ultime classificazioni prendono in considerazione non solo se le FC sono minimamente o ampiamente invasive, ma considerano anche l’angioinvasione. Così la FC minimamente invasiva è classificata in tipi con e senza angioinvasione (Tabella 1). Questo è importante perché i tipi angioinvasivi hanno una prognosi peggiore e richiedono un trattamento più aggressivo.37

Varianti più aggressive del carcinoma follicolare

Il carcinoma a cellule di Hürthle o oncocitico ha un maggior tasso di multicentricità e diffusione metastatica, soprattutto nei linfonodi cervicali (25% dei casi), sebbene si diffonda anche ad altri organi. Data questa maggiore presenza di coinvolgimento linfonodale e il fatto che questi tumori assorbono poco iodio (per cui l’ablazione con radioiodio è meno efficace), la chirurgia linfatica è la raccomandazione classica come nella PC, consigliando la dissezione centrale omolaterale.

Tuttavia, non esiste un consenso e, nonostante la descrizione di un rischio più elevato, alcune istituzioni come il College of American Pathologists affermano che il comportamento biologico del carcinoma di Hürthle dipende più dalle dimensioni e dall’estensione del tumore che dalla sua istologia. Pertanto lo considerano una variante della FC con una prognosi simile e ritengono che debba essere trattato allo stesso modo dello stadio equivalente del FC non a cellule di Hürthle.38,39

Il tipo insulare o scarsamente differenziato si trova solitamente nel seno di un gozzo multinodulare. È caratterizzato da una morfologia e un comportamento intermedi tra il carcinoma differenziato e il carcinoma anaplasmatico. Il profilo clinico corrisponde a donne di età superiore ai 50 anni che presentano una rapida crescita di una lesione tiroidea preesistente. È caratterizzato da un elevato potere metastatico e da un alto tasso di ricaduta, mentre alla diagnosi si riscontrano spesso metastasi ai linfonodi, ai polmoni e alle ossa. La maggior parte dei pazienti muore entro i primi 3 anni dalla diagnosi. La prognosi dipende dalla classificazione TNM iniziale, se la chirurgia è stata completa e se ha risposto al trattamento con iodio radioattivo.40

Infine, la variante a cellule chiare è più aggressiva, sebbene sia anche rara. Carcinoma follicolare a cellule chiare con cambiamenti metaplastici e una formazione mitocondriale di vescicole intracitoplasmatiche, accumulo di glicogeno e grasso e depositi di tireoglobulina. La maggior parte dei tumori primitivi a cellule chiare si presenta istologicamente come microfollicolare o trabecolare.

In tutte queste varianti più aggressive anche il trattamento chirurgico deve essere più aggressivo.

La chirurgia più appropriata per il carcinoma localmente avanzato

L’invasione della struttura cervicale è rara ma aumenta la possibilità di complicazioni che compromettono la vita del paziente e limitano l’utilità delle terapie non chirurgiche. Per questo motivo, in assenza di malattia disseminata incontrollata, deve essere valutata la possibilità di una resezione chirurgica.41 L’indicazione alla chirurgia dipende non solo dalla resecabilità locale ma anche dalle condizioni individuali del paziente. A seconda dell’estensione dell’invasione, la tecnica utilizzata può variare dalla semplice resezione tracheale fino alla complessa resezione laringotracheale o esofagea.4

Anche se non c’è consenso sulla chirurgia ottimale per il carcinoma con invasione laringotracheale, la resezione aggressiva è generalmente raccomandata per ridurre la morbilità e mantenere l’integrità delle vie aeree.41 La malattia macroscopica residua ha un’influenza sfavorevole sull’evoluzione, soprattutto nei pazienti giovani.

Quale opzione chirurgica è la migliore per le metastasi a distanza

La migliore opzione terapeutica per le metastasi a distanza del FC è la resezione, quando è accessibile.42,43 Questo trattamento deve essere completato, o talvolta trattato solo con 131I, quando sono iodio-assorbenti. Negli altri casi e nei casi che sono refrattari al trattamento con 131I, la migliore opzione terapeutica è la radioterapia locale.42,43 Come regola generale, questi pazienti hanno bisogno di un approccio terapeutico multidisciplinare, poiché di solito richiedono la resezione chirurgica, l’ablazione con 131I, la radioterapia e talvolta la chemioterapia per controllare o alleviare i sintomi.42,44

Controversie nell’ablazione del tessuto tiroideo residuo post-chirurgico con lo iodio radioattivoQuando dovrebbe essere indicata l’ablazione con lo iodio radioattivo?

L’ablazione con 131I permette di distruggere i resti tiroidei che possono rimanere nel letto tiroideo, riducendo le recidive e facilitando il monitoraggio della tireoglobulina.24,45,46

L’uso sistematico del 131I è accettato in quei casi di FC con malattia persistente, invasione vascolare e fattori che portano a una prognosi sfavorevole, poiché riduce il tasso di ricaduta. Tuttavia, nei microcarcinomi unifocali e nei carcinomi mininvasivi non angioinvasivi non è stato dimostrato alcun beneficio, per cui l’ablazione non è raccomandata in questi casi. In altri casi che non hanno una prognosi sfavorevole ma non sono né microcarcinomi unifocali né minimamente invasivi, non c’è consenso sulla sua utilità, poiché i suoi benefici sono controversi.

Qual è la dose più efficace di 131I?

La dose di 131I da utilizzare può variare a seconda di diversi fattori. Per usare basse dosi di 131I, da 30 a 50mCi, è fondamentale che ogni residuo sia piccolo o inesistente, valutato con una gammagrafia total body e usando 2-3mCi 131I.47 La dose di 30mCi è diventata abbastanza popolare perché era un modo per evitare il ricovero. Anche se questo non è il caso di tutti i paesi, attualmente è possibile effettuare l’ablazione con 131I su base ambulatoriale, con una dose fino a 60mCi, dato che coloro che sono vicini al paziente sono esposti a una quantità minima di radiazioni.

È importante selezionare la dose corretta, poiché diversi autori affermano che i tassi di successo dell’ablazione aumentano con la dose di 131I, anche se alcuni di loro trovano che le differenze tra le dosi sono minime.24,47 Così, in uno studio randomizzato Johansen K et al.48 mostrano che l’indice di ablazione con 30mCi è dell’81%, contro l’84% con 100mCi. Tuttavia, un altro studio randomizzato49 mostra che con 30mCi l’indice di ablazione completa è del 63%, con 50mCi del 78%, con 90mCi del 74% e con 155mCi del 77%. Recentemente, Schlumberger et al.50 in uno studio randomizzato di fase 3, hanno dimostrato che in pazienti a basso rischio il trattamento con basse dosi di 131I (30mCi) è efficace. Allo stesso modo, lo studio clinico di Mallick et al.51 mostra che la dose di 30mCi può essere efficace quanto una dose di 100mCi (85% contro 88,9% di ablazione completa, rispettivamente).

Qual è l’impatto terapeutico dell’ablazione con 131I?

C’è molta discrepanza sui risultati dell’ablazione con 131I, anche se la maggioranza degli autori menziona tassi più bassi di ricaduta e mortalità dopo. Un altro fattore che può giustificare queste differenze è l’estensione della tiroidectomia eseguita, in quanto non è omogenea in tutti i casi.1,2

Ci sono prove scientifiche sufficienti per indicare che nei tumori ad alto rischio la recidiva del carcinoma, la recidiva a distanza e i decessi dovuti al cancro sono significativamente inferiori dopo l’ablazione con radioiodio 131I rispetto alla L-T4 o al solo trattamento medico.1,2

L’utilità di altri trattamentiIl trattamento con l’ormone tiroideo è utile per ottenere la soppressione del TSH?

Lo scopo teorico della terapia soppressiva del TSH con l-T4 è di inibire la crescita, che richiede TSH, del tessuto tiroideo che può rimanere dopo il trattamento iniziale. Alcuni autori affermano che i tassi di recidiva diminuiscono con il trattamento con l-tiroxina,52 anche se il livello ottimale di TSH richiesto è ancora sconosciuto. Inizialmente la dose di l-T4 dovrebbe essere sufficiente a ridurre i livelli di TSH a ≤0,1mU/l, poiché non vi è alcuna prova che la soppressione del TSH al di sotto di questo livello migliori i risultati.

Lo studio retrospettivo di Pujol et al.53 mostra che la sopravvivenza libera da malattia aumenta quando il TSH è costantemente soppresso (TSH

U/ml), mentre il grado di soppressione del TSH è un predittore indipendente di recidiva. Tuttavia, uno studio prospettico su 617 pazienti del National thyroid cancer treatment cooperative study ha scoperto che lo stadio della malattia, l’età del paziente e il trattamento con 131I erano tutti fattori predittivi indipendenti di progressione della malattia, mentre non era così per il grado di soppressione del TSH.54

Tutto ciò è importante, poiché la soppressione del TSH a livelli non rilevabili (tireotossicosi subclinica) non è innocua, e a lungo termine può avere effetti collaterali a livello cardiaco e osseo.55 Quindi basse concentrazioni di TSH nel siero in individui di 60 anni o più sono associate a un aumento della mortalità per tutte le cause, e in particolare per malattie circolatorie e cardiovascolari. Per questo motivo, in questi pazienti la soppressione del TSH dovrebbe essere evitata. Durante la tireotossicosi subclinica, un aspetto da tenere in considerazione è che la maggior parte dei pazienti ha un profilo protrombotico. La soppressione del TSH non è quindi necessaria nei pazienti considerati in remissione completa dopo un adeguato periodo di follow-up, in modo che la terapia possa passare dalla soppressione alla sostituzione. La terapia soppressiva del TSH dovrebbe essere indicata per i pazienti con evidenza di malattia persistente. Inoltre, nei pazienti ad alto rischio che hanno subito una remissione, la terapia soppressiva è consigliata per 3-5 anni.56

Radioterapia nel carcinoma follicolare?

La radioterapia esterna del collo è usata raramente, ed è solitamente indicata per tumori o tumori ricorrenti che non possono essere resecati, soprattutto se non assorbono il 131I. La radioterapia esterna è indicata anche per le metastasi ossee e cerebrali.57 Nei casi di FC microscopicamente invasiva è stato descritto un tasso libero da malattia più elevato quando si è usata la radioterapia rispetto a quando non è stata usata (53% contro 38%).58

Si deve tener conto del fatto che la radioterapia richiede un’attenta pianificazione, con precauzioni per prevenire la mielopatia post-radiazione.4 Per la malattia microscopica residua si deve dare una dose totale di 50-60Gy per il collo e il mediastino superiore, in 25-30 sedute con 5 sedute a settimana. Un aumento di 5-10Gy può essere dato se c’è un grande centro neoplastico residuo.

La chemioterapia è ora utile? La chemioterapia citotossica classica

La chemioterapia citotossica non è utile nel trattamento della FC. Il suo uso è limitato ai pazienti con malattia che progredisce nonostante la chirurgia, il 131I o altre forme di trattamento.4,59 La risposta è scarsa, tanto che la migliore risposta è solo del 10%-20% con l’uso della doxorubicina o una combinazione di doxorubicina-cisplatino. Tuttavia, recentemente la vinblastina con o senza adriamicina sembra migliorare i risultati.59 In ogni caso, le risposte sono parziali e transitorie, senza un chiaro allungamento della sopravvivenza.

La risposta alla chemioterapia sembra essere migliore nei carcinomi scarsamente differenziati, anche se questo richiede la conferma di più studi.60 Nei casi avanzati, la chemioterapia prima dell’intervento chirurgico può talvolta essere efficace nel ridurre le dimensioni del tumore e nel facilitare l’intervento chirurgico.59

Agenti redifferenzianti

Questi agenti hanno lo scopo di redifferenziare quei casi che sono diventati de-differenziati in modo che assorbano il 131I, in modo che il 131I possa essere usato nuovamente come terapia. Diverse sostanze sono state utilizzate per questo, con risultati diversi. I retinoidi sono il gruppo che è stato studiato di più, e gli studi clinici esistenti indicano che il trattamento con essi è ben tollerato, e che l’assorbimento del 131I è aumentato dal 20% al 50%.61,62 In questi casi la tireoglobulina di solito aumenta come segno della redifferenziazione del tumore. Sono previsti diversi studi per valutare quali sottogruppi di pazienti con carcinoma tiroideo avanzato potrebbero beneficiare del suo uso. Un altro gruppo di sostanze sono gli agonisti PPARγ, anche se pochi studi dimostrano che aumentano leggermente l’assorbimento di radioiodio e che sono ben tollerati. Gli inibitori dell’istone deacetilasi inibiscono la proliferazione cellulare e permettono la de-differenziazione, anche se mancano studi clinici che confermino la loro utilità. Infine, l’uso di inibitori della trascrittasi inversa (nevirapina ed efavirenz) è stato descritto recentemente nel cancro, anche se questi trattamenti sono solitamente utilizzati per l’HIV. Tuttavia, data la loro tossicità, se ne sconsiglia l’uso fino a quando la loro efficacia non sia stata provata.

Farmaci che inibiscono la cascata di proliferazione intracellulare

Altre terapie molecolari e agenti antiangiogenici sono in fase di analisi e possono rappresentare un aiuto per alcuni pazienti,63 anche se questi studi sono solo preliminari. Diversi studi clinici stanno quindi valutando gli inibitori della tirosin-chinasi e dell’angiogenesi nel trattamento di pazienti con malattia metastatica o carcinomi differenziati che sono refrattari ad altri trattamenti. Sebbene i risultati siano promettenti, sono in attesa di conferma in grandi serie di pazienti.63 Il loro problema principale è l’alta percentuale di effetti collaterali, che anche se non gravi sono molto spiacevoli (sintomi gastrointestinali, ecc.).

Considerazioni finali

• I marcatori citologici molecolari non sono ancora utili per l’applicazione clinica nella diagnosi preoperatoria della FC.

• La migliore tecnica chirurgica per la FC è la tiroidectomia totale, tranne in casi molto attentamente selezionati in cui l’emitiroidectomia può essere sufficiente.

• IoB è di limitata utilità per escludere la FC, per cui il suo uso non è raccomandato.

• La rimozione dei linfonodi nella FC è raccomandata solo quando si sospetta un coinvolgimento linfatico. Non dovrebbe essere eseguita come profilassi.

• Nella FC minimamente invasiva è importante distinguere tra le forme angioinvasive e non angioinvasive, poiché ciò ha implicazioni terapeutiche e prognostiche.

• Le varianti non classiche della FC (Hürthle, insulare e a cellule chiare) hanno una prognosi peggiore e richiedono un trattamento iniziale più aggressivo.

• Nella FC localmente avanzata, una resezione più aggressiva è generalmente raccomandata per ridurre la morbilità e mantenere l’integrità delle vie aeree.

• L’ablazione del tessuto tiroideo nella FC riduce le ricadute e facilita il monitoraggio della tireoglobulina, anche se alcuni gruppi di FC non richiedono l’ablazione per ottenere una buona prognosi.

• Gli ultimi studi clinici mostrano l’utilità della radioiodina a basso dosaggio, facilitando il trattamento di questi pazienti su base ambulatoriale. Per questo motivo, alcuni gruppi europei, soprattutto italiani, stanno iniziando ad usarla in questo modo.

• La terapia di soppressione del TSH migliora la sopravvivenza libera da malattia, anche se nei pazienti anziani e in quelli ad alto rischio cardiovascolare aumenta la mortalità per cause cardiovascolari.

• La radioterapia esterna è indicata nelle recidive non resecabili che non assorbono 131I e nelle lesioni metastatiche cerebrali e ossee.

• Molti agenti terapeutici sono in fase di sperimentazione per il cancro della tiroide in fase avanzata, e la terapia genica farmacologica, principalmente agenti che bloccano la via di segnalazione e agenti di redifferenziazione, sono ora all’orizzonte come alternativa terapeutica.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.