Xgeva

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Xgeva si lega a RANKL, una proteina transmembrana o solubile essenziale per la formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti, le cellule responsabili del riassorbimento osseo, modulando così il rilascio di calcio dalle ossa. L’aumento dell’attività degli osteoclasti, stimolata da RANKL, è un mediatore della patologia ossea nei tumori solidi con metastasi ossee. Allo stesso modo, i tumori a cellule giganti dell’osso consistono in cellule stromali che esprimono RANKL e cellule giganti simili agli osteoclasti che esprimono il recettore RANK, e la segnalazione attraverso il recettore RANK contribuisce all’osteolisi e alla crescita del tumore. Xgeva impedisce a RANKL di attivare il suo recettore, RANK, sulla superficie degli osteoclasti, dei loro precursori e delle cellule giganti simili agli osteoclasti.

Farmacodinamica

In pazienti con cancro al seno e metastasi ossee, la riduzione mediana di uNTx/Cr era dell’82% entro 1 settimana dall’inizio della somministrazione di Xgeva 120 mg per via sottocutanea. Negli studi 20050136, 20050244 e 20050103, la riduzione mediana di uNTx/Cr dal basale al mese 3 è stata di circa l’80% in 2075 pazienti trattati con Xgeva.

In uno studio di fase 3 di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che hanno ricevuto dosi SC di Xgeva 120 mg ogni 4 settimane (Q4W), sono state osservate riduzioni mediane di uNTx/Cr di circa il 75% alla settimana 5. Le riduzioni dei marcatori di turnover osseo sono state mantenute, con riduzioni mediane dal 74% al 79% per uNTx/Cr dalla 9a alla 49a settimana di dosaggio continuato di 120 mg Q4W.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità era del 62%. Denosumab ha mostrato una farmacocinetica non lineare a dosi inferiori a 60 mg, ma approssimativamente aumenti dose-proporzionali nell’esposizione a dosi più alte.

Con dosi sottocutanee multiple di 120 mg una volta ogni 4 settimane, è stato osservato un accumulo fino a 2,8 volte nelle concentrazioni di denosumab nel siero e lo steady-state è stato raggiunto entro 6 mesi. Una concentrazione sierica media (± deviazione standard) allo stato stazionario di 20,5 (± 13,5) mcg/mL è stata raggiunta entro 6 mesi. L’emivita di eliminazione media era di 28 giorni.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane, le concentrazioni di denosumab sembrano raggiungere lo stato stazionario entro il mese 6. In pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, dopo la somministrazione di dosi sottocutanee di 120 mg una volta ogni 4 settimane con dosi aggiuntive di 120 mg nei giorni 8 e 15 del primo mese di terapia, le concentrazioni medie (± deviazione standard) nel siero al giorno 8, 15 e un mese dopo la prima dose erano 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3), 36,4 (± 20,6) mcg/mL, rispettivamente. Lo stato stazionario è stato raggiunto in 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con una concentrazione sierica media di 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Popolazioni speciali

Peso corporeo

Un’analisi farmacocinetica della popolazione è stata eseguita per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. La clearance di denosumab e il volume di distribuzione erano proporzionali al peso corporeo. L’esposizione allo stato stazionario dopo la somministrazione sottocutanea ripetuta di 120 mg ogni 4 settimane a soggetti di 45 kg e 120 kg era, rispettivamente, superiore del 48% e inferiore del 46% rispetto all’esposizione del tipico soggetto di 66 kg.

Età, sesso e razza

La farmacocinetica di denosumab non è stata influenzata da età, sesso e razza.

Pediatria

La farmacocinetica di denosumab in pazienti pediatrici non è stata valutata.

Malattia epatica

Nessuno studio clinico è stato condotto per valutare l’effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica di denosumab.

Deficit renale

Negli studi clinici di 87 pazienti con vari gradi di disfunzione renale, compresi i pazienti in dialisi, il grado di insufficienza renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica e farmacodinamica di denosumab.

Interazioni farmacologiche

Nessuno studio formale di interazione farmaco-farmaco è stato condotto con Xgeva. Non ci sono state prove che vari trattamenti antitumorali abbiano influenzato l’esposizione sistemica di denosumab e l’effetto farmacodinamico. Le concentrazioni di denosumab nel siero a 1 e 3 mesi e le riduzioni del marker di turnover osseo uNTx/Cr (telopeptide N-terminale urinario corretto per la creatinina) a 3 mesi erano simili nei pazienti con e senza precedente terapia con bifosfonati per via endovenosa e non erano alterate dalla concomitante chemioterapia e/o terapia ormonale.

Tossicologia e/o farmacologia animale

Denosumab è un inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico tramite inibizione di RANKL.

Perché l’attività biologica di denosumab negli animali è specifica dei primati non umani, la valutazione di topi geneticamente modificati (knockout) o l’uso di altri inibitori biologici della via RANK/RANKL, OPG-Fc e RANK-Fc, ha fornito ulteriori informazioni sulle proprietà farmacodinamiche di denosumab. I topi knockout RANK/RANKL hanno mostrato assenza di formazione di linfonodi, così come assenza di lattazione a causa dell’inibizione della maturazione delle ghiandole mammarie (sviluppo delle ghiandole lobulo-alveolari durante la gravidanza). I topi neonatali RANK/RANKL knockout hanno mostrato una ridotta crescita ossea e la mancanza di eruzione dei denti. Uno studio corroborante in ratti di 2 settimane a cui è stato somministrato l’inibitore di RANKL OPG-Fc ha mostrato anche una ridotta crescita ossea, placche di crescita alterate e un’eruzione dei denti compromessa. Questi cambiamenti erano parzialmente reversibili in questo modello quando il dosaggio degli inibitori di RANKL è stato interrotto.

Sperimentazioni cliniche

Metastasi ossee da tumori solidi

La sicurezza e l’efficacia di Xgeva per la prevenzione di eventi legati allo scheletro in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi è stata dimostrata in tre studi internazionali, randomizzati (1:1), in doppio cieco, controllati attivamente, di non inferiorità che hanno confrontato Xgeva con acido zoledronico. In tutti e tre gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 120 mg di Xgeva per via sottocutanea ogni 4 settimane o 4 mg di acido zoledronico per via endovenosa (IV) ogni 4 settimane (dose regolata per la ridotta funzionalità renale). I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min sono stati esclusi. In ogni studio, la principale misura di risultato era la dimostrazione della non inferiorità del tempo al primo evento legato allo scheletro (SRE) rispetto all’acido zoledronico. Le misure di risultato di supporto erano la superiorità del tempo al primo SRE e la superiorità del tempo al primo e successivo SRE; i test per queste misure di risultato si sono verificati se la misura di risultato principale era statisticamente significativa. Un SRE è stato definito come uno dei seguenti: frattura patologica, radioterapia alle ossa, chirurgia alle ossa o compressione del midollo spinale.

Lo studio 20050136 (NCT00321464) ha arruolato 2046 pazienti con cancro al seno avanzato e metastasi ossee. La randomizzazione è stata stratificata per una storia di precedente SRE (sì o no), ricevimento di chemioterapia entro 6 settimane prima della randomizzazione (sì o no), precedente uso di bifosfonato orale (sì o no), e regione (Giappone o altri paesi). Il 40% dei pazienti ha avuto una precedente SRE, il 40% ha ricevuto la chemioterapia entro 6 settimane prima della randomizzazione, il 5% ha ricevuto precedenti bifosfonati orali, e il 7% è stato arruolato dal Giappone. L’età mediana era di 57 anni, l’80% dei pazienti erano bianchi e il 99% dei pazienti erano donne. Il numero mediano di dosi somministrate era 18 per denosumab e 17 per l’acido zoledronico.

Lo studio 20050244 (NCT00330759) ha arruolato 1776 adulti con tumori solidi diversi dal cancro al seno e alla prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee e mieloma multiplo. La randomizzazione è stata stratificata per precedente SRE (sì o no), terapia anticancro sistemica al momento della randomizzazione (sì o no), e tipo di tumore (cancro al polmone non a piccole cellule, mieloma o altro). L’87% stava ricevendo una terapia anticancro sistemica al momento della randomizzazione, il 52% aveva un precedente SRE, il 64% dei pazienti erano uomini, l’87% erano bianchi e l’età mediana era di 60 anni. Un totale del 40% dei pazienti aveva il cancro del polmone non a piccole cellule, il 10% aveva il mieloma multiplo, il 9% aveva il carcinoma a cellule renali, e il 6% aveva il cancro del polmone a piccole cellule. Altri tipi di tumore comprendevano ciascuno meno del 5% della popolazione arruolata. Il numero mediano di dosi somministrate era 7 sia per denosumab che per l’acido zoledronico.

Lo studio 20050103 (NCT00321620) ha arruolato 1901 uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione e metastasi ossee. La randomizzazione è stata stratificata per precedente SRE, livello di PSA (meno di 10 ng/mL o 10 ng/mL o superiore) e ricevimento di chemioterapia entro 6 settimane prima della randomizzazione (sì o no). Il 26% dei pazienti aveva un precedente SRE, il 15% dei pazienti aveva un PSA inferiore a 10 ng/mL, e il 14% ha ricevuto la chemioterapia nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione. L’età mediana era di 71 anni e l’86% dei pazienti erano bianchi. Il numero mediano di dosi somministrate era 13 per denosumab e 11 per l’acido zoledronico.

Xgeva ha ritardato il tempo al primo SRE dopo la randomizzazione rispetto all’acido zoledronico nei pazienti con cancro al seno o alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) con metastasi ossee (Tabella 2). Nei pazienti con metastasi ossee dovute ad altri tumori solidi o lesioni litiche dovute al mieloma multiplo, Xgeva non era inferiore all’acido zoledronico nel ritardare il tempo al primo SRE dopo la randomizzazione.

La sopravvivenza complessiva e la sopravvivenza libera da progressione erano simili tra i bracci in tutti e tre gli studi.

Tabella 2: Risultati dell’efficacia di Xgeva rispetto all’acido zoledronico

Mieloma multiplo

L’efficacia di Xgeva per la prevenzione di eventi correlati allo scheletro in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi con trattamento fino alla progressione della malattia, è stata valutata nello studio 20090482 (NCT01345019), uno studio internazionale, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato attivamente, uno studio di non inferiorità che confrontava Xgeva con l’acido zoledronico. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 120 mg di Xgeva per via sottocutanea ogni 4 settimane o 4 mg di acido zoledronico per via endovenosa (IV) ogni 4 settimane (dose regolata per la ridotta funzionalità renale). I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min sono stati esclusi. In questo studio, la principale misura di efficacia era la non inferiorità del tempo al primo evento legato allo scheletro (SRE). Ulteriori misure di efficacia erano la superiorità del tempo al primo SRE, il tempo al primo e al successivo SRE, e la sopravvivenza complessiva. Un SRE è stato definito come uno dei seguenti: frattura patologica, radioterapia alle ossa, intervento chirurgico alle ossa o compressione del midollo spinale.

Lo studio 20090482 ha arruolato 1718 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi con lesioni ossee. La randomizzazione è stata stratificata in base a una storia di SRE precedente (sì o no), l’agente antimieloma utilizzato/previsto per essere utilizzato nella terapia di prima linea (basato su una nuova terapia o non basato su una nuova terapia), l’intenzione di sottoporsi al trapianto autologo di PBSC (sì o no), lo stadio alla diagnosi (International Staging System I o II o III) e la regione Giappone (sì o no). Al momento dell’arruolamento nello studio, il 96% dei pazienti stava ricevendo o pianificando di ricevere una nuova terapia di prima linea contro il mieloma, il 55% dei pazienti intendeva sottoporsi a trapianto autologo di PBSC, il 61% dei pazienti aveva un precedente SRE, il 32% era allo stadio I dell’ISS, il 38% era allo stadio II dell’ISS e il 29% era allo stadio III dell’ISS, e il 2% era arruolato dal Giappone. L’età mediana era di 63 anni, l’82% dei pazienti erano bianchi e il 46% dei pazienti erano donne. Il numero mediano di dosi somministrate era 16 per Xgeva e 15 per l’acido zoledronico.

Tabella 3: Risultati dell’efficacia di Xgeva rispetto all’acido zoledronico

Tumore a cellule giganti dell’osso

La sicurezza e l’efficacia di Xgeva per il trattamento del tumore a cellule giganti dell’osso negli adulti o negli adolescenti scheletricamente maturi sono state dimostrate in due studi in aperto che hanno arruolato pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso istologicamente confermato e misurabile che era ricorrente, non resecabile o per il quale l’intervento chirurgico previsto avrebbe probabilmente comportato una grave morbilità. I pazienti hanno ricevuto 120 mg di Xgeva per via sottocutanea ogni 4 settimane con dosi aggiuntive nei giorni 8 e 15 del primo ciclo di terapia.

Lo studio 20040215 era uno studio a braccio singolo, farmacodinamico e di prova del concetto condotto su 37 pazienti adulti con tumore a cellule giganti dell’osso non resecabile o ricorrente. I pazienti dovevano avere un tumore a cellule giganti dell’osso confermato istologicamente e l’evidenza radiologica di una malattia misurabile da una tomografia computerizzata (CT) o da una risonanza magnetica (MRI) ottenuta entro 28 giorni prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti arruolati nello studio 20040215 sono stati sottoposti a valutazione CT o MRI del tumore a cellule giganti dell’osso al basale e trimestralmente durante il trattamento con Xgeva.

Lo studio 20062004 era uno studio di coorte parallelo, di prova del concetto e di sicurezza condotto su 282 pazienti adulti o adolescenti scheletricamente maturi con tumore a cellule giganti dell’osso confermato istologicamente ed evidenza di malattia attiva misurabile. Lo studio 20062004 ha arruolato 10 pazienti di età compresa tra i 13 e i 17 anni. I pazienti sono stati arruolati in una delle tre coorti: La coorte 1 ha arruolato 170 pazienti con malattia non salvabile chirurgicamente (ad esempio, siti sacrali o spinali di malattia, o metastasi polmonari); la coorte 2 ha arruolato 101 pazienti con malattia salvabile chirurgicamente in cui lo sperimentatore ha determinato che l’intervento chirurgico previsto avrebbe probabilmente comportato una grave morbilità (ad esempio, resezione delle articolazioni, amputazione degli arti, o emipelvectomia); la coorte 3 ha arruolato 11 pazienti che hanno precedentemente partecipato allo studio 20040215. I pazienti sono stati sottoposti a valutazione per immagini dello stato della malattia a intervalli determinati dal loro medico curante.

Un comitato di revisione indipendente ha valutato la risposta obiettiva in 187 pazienti arruolati e trattati nello studio 20040215 e nello studio 20062004 per i quali erano disponibili una valutazione radiografica al basale e almeno una valutazione post-basale (27 dei 37 pazienti arruolati nello studio 20040215 e 160 dei 270 pazienti arruolati nelle coorti 1 e 2 dello studio 20062004). La misura di efficacia primaria era il tasso di risposta obiettiva utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi modificati (RECIST 1.1).

Il tasso complessivo di risposta obiettiva (RECIST 1.1) era del 25% (95% CI: 19, 32). Tutte le risposte erano risposte parziali. Il tempo mediano stimato per la risposta è stato di 3 mesi. Nei 47 pazienti con una risposta obiettiva, la durata mediana del follow-up era di 20 mesi (range: 2-44 mesi), e il 51% (24/47) ha avuto una durata della risposta di almeno 8 mesi. Tre pazienti hanno sperimentato una progressione della malattia dopo una risposta obiettiva.

Ipercalcemia di malignità

La sicurezza e l’efficacia di Xgeva sono state dimostrate in uno studio in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato 33 pazienti con ipercalcemia di malignità (con o senza metastasi ossee) refrattaria al trattamento con terapia endovenosa a base di bifosfonati. I pazienti hanno ricevuto Xgeva per via sottocutanea ogni 4 settimane con dosi aggiuntive di 120 mg nei giorni 8 e 15 del primo mese di terapia.

In questo studio, l’ipercalcemia refrattaria di malignità è stata definita come un calcio corretto con albumina di > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) nonostante il trattamento con terapia endovenosa di bifosfonati nei 7-30 giorni precedenti l’inizio della terapia Xgeva. La misura dell’esito primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano una risposta, definita come calcio sierico corretto (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), entro 10 giorni dalla somministrazione di Xgeva. I dati sull’efficacia sono riassunti nella Figura 1 e nella Tabella 4. La chemioterapia concomitante non sembra influenzare la risposta a Xgeva.

Figura 1: Calcio sierico corretto per visita nei rispondenti (mediana e intervallo interquartile)

N= Numero di rispondenti che hanno ricevuto ≥ 1 dose di prodotto in sperimentazione n = Numero di rispondenti che non avevano dati mancanti al basale e al punto temporale di interesse

Tabella 4: Efficacia in pazienti con ipercalcemia da neoplasia refrattaria alla terapia con bifosfonati

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