臨床現場におけるネコのフケによるアレルゲン免疫療法の症状軽減効果

要旨

背景。 猫のふけに対するアレルギーは、アレルギー疾患の代表的なものである。 アレルゲン免疫療法は、アレルギー症状の軽減に有効であることが実証されている。 目的 猫免疫療法（CIT）を行っているアレルギー性喘息患者の転帰を、猫過敏症のない従来の免疫療法（IT）と比較して検討すること。 方法 レトロスペクティブレビューにより、少なくとも3年間CITを実施しているアレルギー性喘息患者を特定した。 比較のため、同数のIT療法を受けたアレルギー性喘息患者を同定した。 調査したアウトカムには、喘息増悪のリスクの測定が含まれる。 結果 各群35名の患者が確認された。 CIT群と比較群では、プレドニゾンのテーパーの総数（テーパー18例対14例、以下同様）、プレドニゾンのテーパーを必要とした患者数（10例対10例、以下同様）、急性期訪問の総数（29件対38件、以下同様）、急性期訪問を必要とした患者数（15例対21例、以下同様）に関して差はなかった。 ICSの併用で層別化した場合、CITを使用している患者は急性期受診を必要とする割合が低かった（46％対78％、resp）。 結論 猫過敏症を有するアレルギー性喘息患者において、身近なフケへの暴露を伴うCITは、猫過敏症を有さないアレルギー性喘息患者の免疫療法と比較して、喘息増悪のリスクが同等である。 はじめに

猫ふけ抽出物（CIT）によるアレルゲン注射免疫療法は、猫アレルギーの急性チャレンジモデルにおけるアレルギー性気管支喘息の有効な治療であるが、臨床現場におけるCITの有効性に関するデータは限られている。

アレルギー性喘息患者におけるアレルゲン免疫療法の適応は、アレルゲンへの曝露後に症状が増加し、臨床的に関連する特異的IgE抗体が証明され、以下のいずれかがある： 薬物療法またはアレルゲン回避に対する反応が悪い、長期の薬物療法を避けたい、アレルギー性鼻炎を併発している …などである。 ペットに対するアレルギーは、ユニークな管理問題を提起する。 猫アレルギー患者には、家庭環境からアレルゲンの源を除去する理論的機会が存在する。 しかし、患者とその家族はペットに感情的に執着し、しばしばペットの除去を勧められることに抵抗する。

家庭内の猫またはペットは、高レベルのアレルゲン暴露と非特異的気道過敏性の増大と関連している。 環境が変わっても症状が持続することが実証されているが、患者の一般的な質問に答える直接的な証拠はほとんどない。 「3527>

以下の研究の目的は、猫過敏症と身近なフケへの暴露を持つアレルギー性喘息患者のCITでの臨床結果を、猫過敏症を持たないがアレルゲン免疫療法（IT）中のアレルギー性喘息患者と比較することである。

2.材料と方法

レビューした記録は、皮膚テストと病歴に基づいて皮下免疫療法を受けた成人アレルギー性喘息患者（18歳以上）で、少なくとも3年間連続しているものであった。

本研究は、都市部の大学病院を拠点とするアレルギー、免疫学の診療所で行われたレトロスペクティブなチャートレビューであった。 Thomas Jefferson UniversityのInstitutional Review Boardの承認を得た。 2005年1月から2008年12月までの期間に継続的に免疫療法を受けたアレルギー性喘息患者における臨床転帰の指標を評価した。 臨床転帰は、免疫療法の2年目と3年目に評価された。

研究グループは、Fel d1 (Greer’s Standardized Cat Hair, dose 10,000 bau/mL and 100 bau/mL) に対する皮膚プリックテストまたは皮内テストによって判定された、通年、通常は自宅で猫のふんに曝露されている猫アレルギー喘息患者から構成されていた。 皮膚プリックテストと皮内テストの結果は、2人のアレルギー専門医のうちの1人によって決定された。 喘息は、2人のアレルギー専門医のうちの1人による臨床診断が患者のカルテに記録されているものと定義された。 CITは、製造者のラベル（Greer Laboratories）に従って標準化された猫毛抽出物を投与された。

同じ期間に皮下ITで猫感受性がない同数のアレルギー性喘息患者が、対照としてランダムに選択された。 非猫アレルゲンのアレルゲン抽出物は、皮膚テスト結果、患者の病歴、および一般的な地域アレルゲンに基づき、従来の慣習に従って選択された。 すべての患者は、皮膚試験の少なくとも5日前から抗ヒスタミン剤を避けた。

喘息障害のマーカーであるFEV1は、年齢、性別、吸入コルチコステロイド（ICS）の使用、免疫療法の期間、アレルギー性鼻炎の過去の診断と同様に両群で記録された。

調査したアウトカム変数は、喘息増悪のリスクのマーカーであり、免疫療法2年目と3年目のプレドニンのテーパー、喘息関連症状の急性外来受診、喘息関連症状の入院が含まれる。 サブグループ解析では、ICSを併用している患者を同じアウトカム変数で比較しました。

統計解析. 統計解析は、STATA version 10.0 statistical software (Stata Corp, College Station, TX, USA)を用いて実施した。 グループ間の比較は、連続変数とカテゴリー変数についてそれぞれ-検定と検定を使用して行った。

3. 結果と考察

3.1. 結果

これらの分析には、合計70名の患者が含まれた。 アレルギー性喘息、通年猫曝露、標準化猫エキスに対する皮膚プリックテストまたは皮内反応陽性、CIT±他の皮下免疫療法を受けている35名の患者が同定された。 皮下IT療法を受けているが、有意な猫アレルギーおよび猫への曝露が認められないアレルギー性喘息患者も同数同定され、比較群とした。 詳細は後述するが、人口統計学で確認されるように、この選択の理由は、ベースラインの障害が類似しているが、猫アレルギーが重要な役割を果たしていない喘息患者サブセットを特定するためであった。

2つのグループ間で性別や年齢に差はなかった（表1）。 すべての患者が最低3年間の免疫療法を受けており、CIT群（5.2年）とIT群（5.5年）の間で平均免疫療法期間に差はなかった（）。 免疫療法開始前のFEV1（CIT群84.4％、IT群86.6％；）およびICS使用率（CIT群26人、IT群23人；）にも有意差はなかった。 アレルギー性鼻炎の有病率は両群で同程度であった（CIT＝97％、IT＝100％；）。

CIT群の患者はIT群の患者と比較して、花粉（46%対71%; ）、カビ（9%対43%; ）、塵/ダニ（57%対94%; ）皮下免疫療法を受けていた可能性は著しく低い（表2）.また、免疫療法を受けていたのはIT群の患者である。 おそらくこれは、これらのアレルゲン群による感作傾向の遺伝的および／または暴露の差を反映していると思われる。 プレドニゾンの漸減を必要とした患者数（）、プレドニゾンの漸減の総数（）、喘息症状のための急性期診察が必要な患者数（）、喘息症状のための急性期診察の総数（）、入院数（）には両群間に有意差はなかった。

ICS併用患者のみを考慮したサブグループ解析では、CIT±他の皮下免疫療法の患者は26名、IT患者は23名（表3）であった。 性別、年齢、ベースラインのFEV1率、免疫療法期間、アレルギー性鼻炎の既往に差はなかった。 CIT群ではIT群に比べ、花粉皮下免疫療法（42％ vs 83％）、カビ（12％ vs 57％）、ダニ（50％ vs 96％）の受療率が低かった。 例えば、猫によるアレルギー性喘息の症状を持つ患者は、花粉症である可能性が低かった。 これは、家庭内の動物が症候性アトピーの発症に及ぼす影響に関する矛盾したデータのもう一つの現れといえるかもしれない。 CITとICSを投与された患者は、ITとICSを投与された患者に比べ、喘息症状のために急性の診察が必要となる確率が低かった（46％対78％；）（表4）。

3.2. 考察

猫アレルギーを有し、猫のフケに通年暴露されているアレルギー性喘息患者は、CITの有益性を示した。 ICSを使用している喘息性CIT患者は、ITとICSを併用しているアレルギー性喘息患者と比較して、ベースラインの特徴は同様であったが、喘息関連症状のために急な診察が必要になる可能性は低かった。 アレルゲン特異的免疫療法と吸入コルチコステロイドを併用した患者において、喘息症状の改善、特にヒスタミンに対する気管支の過敏性と反応性の改善が小児集団で報告されている。 3527>

CIT に対する免疫反応については多くのデータがあるが、臨床的有用性を支持するエビデンスは乏しい。 この研究は、ITとICSを併用した患者と比較して、CITとICSを併用した患者の臨床パラメータに何らかの改善が見られることを示しており、重要である。 この結果は不可解に思えるが、家庭内動物がアトピー性皮膚炎を予防するという提案の別の側面を反映しているのかもしれない。 これは本報告の範囲をはるかに超えているが、猫によって誘発された喘息が他のアレルギー疾患と関連して何らかの形で保護的であるかどうかという興味深い問題を提起している

この仮説は、猫アレルギー患者が他の抽出物を摂取している可能性が低いという事実によっても支持されるであろう。 あるいは、これは特定の患者の症状を引き起こしている可能性が最も高い抗原に基づく抗原選択を反映しているかもしれないが、多くの点で非常に似ている2つのグループが、臨床的に重要であると考えられる他の抗原において有意に異なっていたことは興味深いことである。 猫アレルゲンの持続は、猫に敏感な喘息患者の管理を複雑にしている。 アレルゲンは、猫が環境から排除された後でも数年間存在し続けることがある。 猫の洗浄、寝室の外での飼育、空気ろ過の利用などの予防策は、ほとんど効果がない可能性がある。 我々のデータは、CITを使用している猫の飼い主は、猫アレルギーや強力な猫抗原が家の中にないにもかかわらず、同じく免疫療法を受けている他の喘息患者と同様に良好であることを示唆している。 このことは、少なくとも猫抗原に対するアレルゲン免疫療法のコースに関連する場合は、患者が実際に猫を安全に飼うことができることを示唆している

重要な問題は、他の暴露モデルで見られるように、猫を飼うと長期的かつ不可逆的な害が生じるかどうかということである. 喘息患者の肺上皮の損傷は、アレルゲンや他の毒素を気道に沈殿させ、炎症を増強させ、気道のリモデリングを引き起こす。 マウスでは、ハウスダスト・ダニへの慢性暴露により、上皮-間葉系栄養ユニットの障害と、大気道における有害な間葉系タンパク質の産生が増加することが証明されている。 また、アレルゲン暴露後に炎症性タンパク質のレベルが上昇し、リモデリング遺伝子がアップレギュレートされ、少なくとも7日間リモデリングタンパクが持続することが証明されている . 次の研究ステップとして、重要性が増している病態生理学的プロセスである気道リモデリングが、適切なアレルゲン情報伝達を受けた患者のアレルゲン情報伝達によって抑制されるかどうかを明らかにする必要があろう。

この研究において注意すべき限界がある。 ICSを使用している喘息性CIT患者は診察が必要である可能性が高いという有意な知見を考慮すると、この研究はパワー不足（69％）であったことを報告しないのは著者にとって不注意である。 さらに、CIT群の患者は、比較群と比べて、花粉、ダニ、カビの免疫療法を受けている割合が少なかった。 このように、両群には本質的な違いがあることが示唆されたが、それゆえ、猫の曝露や感作とは無関係の他の点でも、両群は類似していないとの指摘もありうる。 著者らの考えでは、免疫療法に選択された抗原の数が重症度を示すのではなく、免疫療法を進めるかどうかの決定そのものが重症度を示しているのである。

喘息コントロールに対する免疫療法の効果を評価する際には、PC20ヒスタミンチャレンジやアレルゲンチャレンジなどの気管支反応性のマーカーが頻繁に使用されます。 本研究では、このデータは入手できなかった。 しかし、我々の結果は、臨床効果を評価するために一般的に使用されているものを反映したものであった。 注意すべきもう一つの制限は、研究参加者の選択に関するものである。 猫アレルギー患者は、最愛のペットを排除しなければならない可能性を減らすことを目的とした治療であれば、より意欲的に受けるかもしれない。

理想的には、無作為二重盲検プラセボ対照試験により、猫曝露感作患者に対するCITの効果をより明確にすることができる。 そのような試験は実施されそうにない。 必要な治療期間については、半数の被験者がプラセボを投与されるため、数年を要すると思われる。 皮下免疫療法が利用可能であること、一般的な効果とCITに関するデータを考慮すると、患者の募集には問題があり、そのような研究の費用を正当化することは困難であろう。

このため、我々は、同様の症状を持つ被験者と同様の喘息障害で、猫アレルギーが重要な役割を果たしておらず、猫エキスが投与されていない比較グループを選択した。 すべての被験者を綿密に追跡調査した。 これはレトロスペクティブレビューであるが、彼らはすべて定期的に診察と評価を受けており、評価のために選択されたパラメータは、通常、患者の記録によく記録されているタイプのものであった。 結論

我々は、猫アレルギーがあり定期的に猫に接触する喘息患者が、同じように病気の喘息患者がアレルゲン免疫療法を受けているが猫アレルギーは臨床的に重要ではないと考えられている場合と同様にCITでうまくいくか良くなっていることを発見した。 慢性的なアレルゲン暴露は、気道リモデリングの促進など、有害な影響を及ぼすことが示されているが、特定のCITで治療された猫アレルギー患者は、有害な転帰から保護される可能性がある。

謝辞

Nrupen Bhavsar, Ph.D. Johns Hopkins Universityの統計解析に関する指導に謝意を表する。 Bhavsar博士は、Agency for Healthcare Research and Quality Grant T32HS019488の支援を受けています。