Agora, os investigadores da Salk desenvolveram um novo sistema que lhes permite estudar com mais detalhe do que nunca exactamente como, onde e quando o AMPK desempenha as suas funções moleculares e terapêuticas. No artigo, publicado em 2 de janeiro de 2019 na revista Cell Reports, a equipe Salk usa o novo modelo para ativar o AMPK nos fígados de ratos adultos com doença hepática gorda.
“Este modelo nos permitirá responder perguntas que os cientistas não conseguiram responder antes”, diz o professor Salk e diretor do Centro de Câncer Salk, Reuben Shaw, que liderou o novo trabalho. “Ele realmente nos dá uma nova maneira de definir os benefícios desta enzima específica para a saúde em uma grande variedade de doenças”
AMP-activated protein kinase, ou AMPK, é conhecido como um regulador mestre do metabolismo. As células ativam o AMPK quando estão com pouca energia, e o AMPK é ativado nos tecidos em todo o corpo após o exercício ou durante a restrição calórica. Em resposta, o AMPK altera a atividade de muitos outros genes e proteínas, ajudando a manter as células vivas e funcionando mesmo quando elas estão com pouco combustível. Em diferentes tecidos em todo o corpo e em diferentes momentos de desenvolvimento, o AMPK provavelmente tem efeitos variáveis. Até agora, a única maneira de estudar o impacto específico do aumento genético da atividade do AMPK era mudar sua atividade em um organismo durante toda a sua vida, começando na embriogênese.
“Quando o AMPK é sobreativado desde o início da embriogênese, não sabemos que efeitos está tendo no desenvolvimento normal”, diz Daniel Garcia, um associado de pesquisa sênior da Salk e primeiro autor do novo trabalho.
Então Garcia, Shaw e seus colegas permitiram que um rato tivesse uma versão especial do AMPK que permite aos pesquisadores ativar o gene alimentando o rato adulto com um antibiótico.
“O modelo que desenvolvemos é muito mais parecido com o que você veria em uma clínica se você visasse o AMPK com medicamentos”, diz Garcia.
Mais ainda, com a dupla engenharia do gene induzível AMPK nos ratos, os pesquisadores também podem controlar onde no corpo essa ativação do AMPK acontece — em qualquer lugar, ou apenas em um tecido ou tecidos selecionados.
Para testar a utilidade do novo modelo, os pesquisadores desenvolveram ratos que poderiam ter o AMPK ativado no fígado. Em seguida, eles alimentaram um subconjunto dessas dietas com alto teor de gordura, levando à obesidade induzida pela dieta e a um acúmulo excessivo de gorduras no fígado. Esta condição é equivalente à doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) em humanos, a principal forma de doença hepática crônica em adultos americanos.
Em ambos os ratos com e sem NAFLD, os níveis de gordura no fígado caíram quando o AMPK foi ativado – a produção de novas gorduras foi diminuída e as gorduras existentes foram metabolizadas. Além disso, quando o AMPK foi ativado em ratos que foram alimentados com uma dieta rica em gorduras, os ratos foram protegidos contra ganho de peso e obesidade e tinham menos sinais de inflamação no fígado.
“Este artigo confirma que o AMPK é um bom alvo para o tratamento da NAFLD”, diz Garcia. É mais uma confirmação de que os ativadores do AMPK devem ser testados clinicamente”.
“Além dos efeitos na gordura hepática, a ativação do AMPK – mesmo que limitada ao fígado – também reduziu os níveis de gordura em outras partes do corpo, sugerindo que os hormônios liberados pelo fígado no resto do corpo foram afetados.
“Estes resultados indicam que o AMPK pode ser potencialmente um poderoso tratamento para uma série de doenças em humanos”, diz Shaw, que detém o William R. Brody Chair.
“Os próximos pesquisadores planejam estudar a ativação do AMPK em uma infinidade de outros tecidos, incluindo os músculos, onde os cientistas têm hipóteses de que o AMPK poderia ter um efeito dramático.
“Há questões mais amplas além da NAFLD para perguntar se a ativação genética do AMPK em exercícios de mímica muscular e se a ativação do AMPK mais tarde na vida de um organismo pode promover a expectativa de vida”, diz Shaw.
“A ativação do AMPK pode ser um poderoso tratamento para uma série de doenças em humanos”, diz Shaw.
