Durante muitos anos os cientistas acreditavam que algum tipo de secreção interna do pâncreas era a chave para prevenir a diabetes e controlar o metabolismo normal. Ninguém conseguia encontrá-la, até que no verão de 1921 uma equipe da Universidade de Toronto começou a tentar uma nova abordagem experimental sugerida pelo Dr. Frederick Banting. Na primavera de 1922, os pesquisadores de Toronto – Banting, Charles Best, J.B. Collip e seu supervisor, J.J.R. Macleod, foram capazes de anunciar a descoberta da insulina. Em 1923, Banting e Macleod receberam o Prêmio Nobel por um dos mais importantes, e mais controversos, avanços na história da medicina moderna.
Early Research
For many centuries people knew about diabetes mellitus (commonly referred to as diabetes), but it was only dimly understood until the end of the 19th century.
Inicialmente, a incapacidade do organismo em processar os hidratos de carbono e outros nutrientes, significados mais obviamente pela presença de açúcar na urina, era pensada como sendo um problema hepático ou estomacal. Em 1889 os pesquisadores alemães Oskar Minkowski e Josef von Mehringd descobriram que os cães que tiveram seu pâncreas removido imediatamente se tornaram severa e fatalmente diabéticos. Algo no pâncreas parecia ser essencial para prevenir a diabetes. Os pesquisadores imediatamente começaram a tentar encontrar a substância misteriosa.
Resultados foram na maioria negativos; por exemplo, alimentar o pâncreas a pacientes diabéticos não fez bem nenhum. Ainda assim, novos conhecimentos sobre a dependência do corpo de mensageiros químicos – ou hormônios – adicionaram plausibilidade à hipótese de que algum tipo de secreção interna do pâncreas mantém o metabolismo normal. A glândula já era conhecida por ter uma secreção externa, sucos digestivos que fluem para dentro do duodeno. Outro pesquisador alemão, Paul Langerhans, havia descoberto um sistema separado de células no pâncreas, mais tarde chamado de ilhotas de Langerhans, que veio a ser visto como a possível fonte da secreção interna esquiva. Mas como poderia a substância ser separada do resto do pâncreas?
Entretanto, a diabetes na sua forma grave, que muitas vezes atingia as crianças, era uma doença horrível. Os pacientes expulsaram o excesso de açúcar através da urina, perderam peso e força, sofreram muitas outras complicações, acabaram por entrar em coma e depois morreram. O pesquisador esqueceu-se esperando que, alimentando ou injectando animais diabéticos ou humanos com porções de pâncreas eles poderiam causar uma melhoria em sua condição. O teste mais comum seria tentar baixar o açúcar urinário, ou talvez o açúcar no sangue de um sujeito diabético.Até a esperada descoberta emergir, sobre tudo o que as pessoas com diabetes poderiam fazer para conter a doença era comer cada vez menos – adiando a morte por diabetes literalmente morrendo de fome.
Nos 30 anos após a descoberta de Minkowski e von Mehring em 1889 centenas de investigadores ao redor do mundo tentaram encontrar a secreção interna. Alguns deles, Georg Zuelzer na Alemanha, E.L. Scott e Israel Kleiner nos Estados Unidos, N.C. Paulescoin Romênia, relataram descobertas promissoras. No entanto, os seus extractos pancreáticos funcionaram de forma errática e pouco convincente, muitas vezes com efeitos secundários nocivos. Em 1920, alguns cientistas tinham desistido, pensando que toda a ideia de uma secreção interna do pâncreas era uma caça aos gambozinos. Outros continuaram a procurar; e por esta altura, começaram a usar melhores ferramentas, tais como novas técnicas para medir rapidamente o açúcar no sangue e na urina.
Frederick Banting
Na noite de 31 de Outubro de 1920, o Dr. Frederick Banting, um jovem médico e cirurgião da cidade de Londres, Ontário, anotou esta ideia para pesquisa sobre o pâncreas:
Diabetus
Ligar os ductos pancreáticos do cão. Manter os cães vivos até que o acini degenere deixando ilhotas.
Tente isolar a secreção interna destes para aliviar a glicosurea.
Banting, um filho de fazendeiro de Alliston, Ontário, tinha se formado em medicina pela Universidade de Toronto em 1916, serviu na Primeira Guerra Mundial, fez pós-graduação em cirurgia e, enquanto iniciava uma prática médica em Londres, estava ganhando renda extra como professor em meio período no departamento de fisiologia da Universidade local de Ontário Ocidental (agora conhecida como Western University). Ele desenvolveu sua idéia como resultado da leitura que estava fazendo para preparar uma conversa com estudantes de medicina sobre o pâncreas. Banting tinha pouca experiência em pesquisa ou no tratamento (ou mesmo ortografia) da diabetes.
O raciocínio de Banting era que possivelmente outros não tinham sido capazes de encontrar a secreção interna em suas misturas pancreáticas porque ela estava sendo destruída pela conhecida secreção externa do órgão, os sucos digestivos produzidos em seu sistema celular acinar. Talvez se o fluxo de sucos digestivos para fora do pâncreas pudesse ser interrompido pelo bloqueio ou ligação cirúrgica dos ductos pancreáticos, então o pâncreas deixaria de produzir sua secreção externa. Suas células acinares enrugar-se-iam, mas suas células isletais, talvez a fonte de sua secreção interna, continuariam a produzir a substância. Poderia então ser isolada e usada para tratar diabetes.
John J.R. Macleod
Frederick Banting foi aconselhado na Universidade de Western Ontario a levar a sua ideia de volta para a Universidade de Toronto, que tinha instalações de investigação extensiva sob a direcção de um fisiologista de renome e especialista em metabolismo de carboidratos, John James Rickard Macleod. Na sua primeira reunião, Macleod foi céptico quanto à ideia de Banting e às suas credenciais como investigador. Macleod sabia que cientistas muito mais bem treinados tinham trabalhado em muito a mesma ideia. Mas ele tinha capacidade excedente, incluindo animais de pesquisa e estudantes ajudantes entusiastas, em seu laboratório. Ele decidiu que nenhum mal poderia vir de deixar o Dr. Banting tentar ter sucesso onde outros tinham falhado. Macleod ofereceu espaço no laboratório de Banting, cães para trabalhar e os serviços de um assistente estudantil durante o verão de 1921.
Um dos ajudantes estudantis de Macleod, Charles Best, ganhou uma moeda para ser o primeiro a começar a trabalhar com Banting. Banting e Best começaram suas experiências sob a direção de Macleod na Universidade de Toronto em 17 de maio de 1921.
Universidade de Pesquisa de Toronto
Frederick Banting e Charles Best descobriram que uma pesquisa séria era difícil, complicada e repleta de armadilhas. Fazer cirurgia pancreática para ligar os canais dos cães era muito fácil, especialmente durante o calor abrasador de Toronto no verão de 1921. Medir com precisão e consistência os resultados do seu trabalho também estava longe de ser fácil. Antes de J.J.R. Macleodleft passar férias na sua terra natal, Escócia, ele deu aos jovens pesquisadores orientações detalhadas sobre os procedimentos a seguir em seu trabalho, incluindo conselhos cruciais sobre como preparar extratos de pâncreas de cães com ductos para injeção em outros cães desprotegidos (assim diabéticos).
Bantando pressionado com grande determinação e a tendência de um entusiasta para interpretar seus resultados sempre positivamente. Em 30 de julho ele e Best injetaram um extrato de pâncreas degenerados de um cão com ducto em outro cão depancreatizado, diabético e observaram uma queda acentuada em seu açúcar no sangue. Injeções de extrato em outros cães (os cães não tinham nomes, apenas números) muitas vezes pareciam reduzir o açúcar no sangue. Quando Macleod voltou ao final do verão de Torontoat ele foi confrontado por pesquisadores animados que acreditavam que suas experiências com o que eles chamavam de “isletin” foram extremamente bem sucedidas.
Macleod foi muito mais crítico. Ele exigiu que a dupla repetisse e elaborasse o trabalho deles, ao mesmo tempo em que discordava bruscamente com Banting sobre instalações e recursos. Como as experiências continuaram no outono de 1921, Banting e Best descobriram que eles podiam descartar o incômodo procedimento de iluminação de dutos. Era possível fazer um extracto igualmente eficaz de pâncreas frescos e refrigerados de carne de vaca ou porco, obtidos em matadouros locais. A grande ideia de Banting, afinal, só tinha sido útil para iniciar a pesquisa de Toronto. Na verdade não era particularmente original, eficaz ou mesmo fisiologicamente sólida.
James Collip
O verdadeiro problema era fazer com que os seus extractos pancreáticos funcionassem de forma consistente e convincente para tratar os sintomas da diabetes. O arrefecimento do pâncreas (que inibia a enzima) tinha sido um importante passo em frente. O grupo também fez progressos com suas técnicas de tentar purificar o tecido triturado que parecia conter a secreção interna.
A pedido de Frederick Banting, J.J.R. Macleod adicionou um bioquímico habilidoso à equipe em dezembro de 1921. James Bertram Collip era um professor formado em Toronto na Universidade de Alberta, que havia retornado à cidade para trabalhar por alguns meses com Macleod em outras pesquisas. Collip começou imediatamente a melhorar os rudes e inconsistentes extratos de Banting e CharlesBest. Ainda assim, a primeira apresentação da pesquisa de Toronto no final de dezembro, por Banting e Best, à Sociedade Fisiológica Americana, recebeu críticas substanciais de uma audiência de distinguisheddiabetologists. O padrão de seus resultados, embora talvez promissor, ainda não parecia ser significativamente melhor do que outros haviam relatado.
Em janeiro de 1922, o grupo de Toronto decidiu que poderia começar a testar com segurança seus extratos pancreáticos em sujeitos humanos. Em 11 de janeiro, o extrato pancreático feito por Banting e Best foi injetado no corpo de Leonard Thompson, um menino de 14 anos à beira da morte por diabetes no Hospital Geral de Toronto. Todos ficaram desapontados quando as medições mostraram que o teste foi um fracasso. Mas 12 dias depois, em 23 de janeiro, a equipe retomou a administração de extrato em Thompson, e agora teve um sucesso espetacular. Seu sangue e seus açúcares urinários normalizaram e seus outros sintomas diabéticos foram aliviados. O grupo sabia que tinha algo muito grande na medicina.
A chave para a descoberta de Thompson foi que Collip, trabalhando furiosamente, tinha sido capaz de desenvolver um processo de extração melhorado para remover contaminantes tóxicos do extrato de Banting e Best. Seu extrato mais puro funcionava de forma consistente e eficaz, sugerindo de forma muito poderosa que a equipe de Toronto tinha de fato descoberto a secreção interna do pâncreas.
O trabalho agora prosseguia a um ritmo febril. O grupo, que continuou a expandir-se, publicou um relatório preliminar de seus ensaios clínicos sobre Thompson e vários outros pacientes no Canadian Medical Association Journal, em 22 de março de 1922. Em 3 de maio de 1922, Macleod entregou um artigo, “The Effects Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas”, na Washington, DC, reunião da Associação de Médicos Americanos, na qual a equipe usou pela primeira vez a palavra “insulina”. Macleod tinha sugerido este uso de uma raiz latina para ilhotas. Os autores do artigo foram F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod e E.C. Noble. (Campbell e Fletcher foram os clínicos que administraram o extrato aos pacientes; Noble foi outro fisiologista jovem).
O público aplaudiu de pé os pesquisadores de Toronto. Aos olhos da maior parte do mundo este foi o anúncio da descoberta da insulina em Toronto.
Durante muitos anos depois, a Universidade de Toronto supervisionou a produção de insulina com base nas patentes que lhe foram concedidas pelos membros da equipa de descoberta. Ela licenciou fabricantes, que, no final de 1923, foram capazes de disponibilizar insulina para as vítimas de diabetes em todo o mundo. A adição do químico Peter Moloney à equipe, na primavera de 1922, marcou um ponto de viragem em suas operações de produção. O processo que Moloney desenvolveu para purificar a insulina tornou possível produzir a substância em grandes quantidades.
Prémio Nobel
A excitação global com o súbito aparecimento de um tratamento eficaz para diabetes mascarou uma história quase incrível de rivalidades e amargura entre os investigadores envolvidos.
Frederick Banting tinha tido a ideia de que tudo começou. Ele pensou que ele e Charles Best, trabalhando principalmente por conta própria, tinham descoberto a secreção interna com suas experiências com cães no verão e no outono de 1921. Banting nunca tinha gostado de J.J.R. Macleod; e pensava que James Collip – com quem tinha tido pelo menos um confronto violento no laboratório – tinha apenas acrescentado algo à purificação da insulina. Banting tinha colocado amigos em Toronto. Sabendo que um Prêmio Nobel poderia muito bem ser concedido à insulina, eles trabalharam muito para que Banting fosse homenageado, no país e no exterior, como o descobridor da insulina.
Entre cientistas experientes, havia mais apoio para a visão de que as pesquisas de Banting e Best, de certa forma fumegantes, não teriam alcançado o objetivo sem as contribuições tanto de Macleod quanto de Collip – junto com outros trabalhadores, como aqueles que fizeram avanços cruciais recentes na capacidade de medir e rastrear mudanças nos níveis de açúcar no sangue. Em suas deliberações para o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1923, o Comitê Nobel do Instituto Caroline na Suécia concluiu que Banting não teria encontrado o caminho da insulina sem a orientação do Macleod. Eles concederam o prêmio de 1923 – uma das mais rápidas honras de uma descoberta na história dos prêmios – a Banting e Macleod. Banting anunciou imediatamente que Banting deveria ter sido homenageado e que dividiria o dinheiro do prêmio igualmente com seu jovem parceiro. Macleod anunciou que dividiria o seu prémio em dinheiro igualmente com Collip.
O Prémio Nobel da insulina tornou-se altamente controverso. Os admiradores de Banting, acompanhados por Best e seus amigos, insistiram que Macleod foi mal reconhecido, e que o prêmio deveria ter ido para Banting e Best. Anos de propaganda, envolvendo extravasamento da história, estabeleceram na mente popular, especialmente no Canadá, a visão de que a insulina tinha sido descoberta por Banting e Best. Macleod e Collip tornaram-se homens esquecidos.
Os cientistas e historiadores médicos estavam mais inclinados a ver que a descoberta da insulina envolvia um esforço colaborativo de uma equipe de cientistas – Banting, Best, Collip, Macleod e outros. Esta é agora a visão mais aceita na Universidade de Toronto e em outros círculos informados. De tempos em tempos também houve campanhas para afirmar que um ou outro dos primeiros pesquisadores – Zuelzer, Scott, Paulesco e outros – foi o verdadeiro descobridor da insulina. Estas alegações não foram amplamente creditadas.
Significado
No jantar do Prêmio Nobel de Toronto em 1923, um sábio cientista descartou a controvérsia das honras com o comentário “na insulina há glória suficiente para todos”.” Milhões de diabéticos em todo o mundo estavam menos interessados em batalhas por prestígio e poder científico do que no fato de que fora do Canadá tinha surgido uma terapia que lhes deu alívio de sua doença. Com a descoberta da insulina, a questão primária do diabetes tornou-se uma da qualidade de vida, não da velocidade da morte. Com base nas contribuições de seus predecessores, o grupo de Toronto de Frederick Banting, Charles Best, James Collip e J.J.R. Macleodhad trouxe um avanço dramático, e um dos primeiros sucessos da pesquisa médica.
