Amlodipine Better Than Lisinopril?

O tratamento anti-hipertensivo e lipídico para prevenir o Heart Attack Trial (ALLHAT) comparado em >30 000 pacientes hipertensivos de alto risco os efeitos sobre a doença coronária de 3 estratégias de tratamento: (1) baseado na clortalidona diurética, (2) no bloqueador dos canais de cálcio (CCB) amlodipina, e (3) no inibidor da angiotensina conversora da enzima (ACE) lisinopril, respectivamente.1 Patrocinado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute, ALLHAT se destaca porque não ocorreram diferenças na incidência do ponto final primário que consistiu na combinação de doença coronariana fatal e infarto agudo do miocárdio.1 Não surpreende que a atenção do consórcio ALLHAT tenha mudado para pontos finais secundários, como acidente vascular cerebral, ou para componentes vagamente definidos2 de pontos finais secundários, como a insuficiência cardíaca. No final da linha, os investigadores do ALLHAT basearam suas principais conclusões em eventos que, no início do estudo, consideraram como “dados suaves que, na melhor das hipóteses, confirmarão ou complementarão o desfecho primário “3. Mais importante, o que não foi idêntico nos 3 grupos de tratamento foi a pressão arterial no tratamento, apesar das tentativas vigorosas de titulação e combinação dos medicamentos em estudo para alcançar uma pressão arterial de <140 mm Hg sistólica e 90 mm Hg diastólica.1 Essas características salientes do ALLHAT devem ser levadas em conta sempre que se tentar interpretar os achados desse estudo histórico.

Neste número de Hipertensão Arterial, Leenen et al4 publicaram uma análise post hoc, na qual fizeram uma comparação direta dos resultados cardiovasculares e outros entre os 18 102 participantes do ALLHAT aleatoriamente designados para amlodipina ou lisinopril. Em linha com relatos anteriores1, a incidência do ponto final coronariano primário e a mortalidade total e cardiovascular foram semelhantes em ambos os grupos. Entretanto, os pacientes aleatoriamente atribuídos à lisinopril apresentaram maior risco de acidente vascular cerebral, doença cardiovascular combinada, sangramento gastrointestinal e angioedema, enquanto o risco de insuficiência cardíaca foi maior no grupo da amlodipina.4 O risco cardiovascular excessivo foi particularmente evidente em mulheres e pacientes negros. 4 concluíram que “considerando a totalidade das medidas de resultado no ALLHAT, a amlodipina parecia ter vantagens sobre a lisinopril”. Esta é uma afirmação provocadora que está de acordo com a literatura publicada (Tabela) e que é propensa a pelo menos amolgar, se não estilhaçar, a auréola que envolve os inibidores da ECA. 4 sublinham a dificuldade em preencher a lacuna entre os conceitos patogênicos cientificamente atraentes baseados em modelos experimentais5 e a realidade clínica que importa aos pacientes, ou seja, a sobrevida livre de eventos.

Os investigadores do ALLHAT atribuíram pelo menos parte do melhor resultado cardiovascular da amlodipina em comparação com a lisinopril à redução mais pronunciada da pressão arterial na CCB, particularmente em mulheres e pacientes negros.4 O estudo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)6 e o Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)7 lançaram a noção de benefício além da redução da pressão arterial, embora em ambos os ensaios a pressão arterial sistólica ajustada na última consulta tenha sido significativamente menor nos pacientes aleatoriamente atribuídos ao inibidor da ECA (3.0 mm Hg; P<0,001)6 ou o bloqueador do receptor de angiotensina II (1,3 mm Hg; P=0,017)7 do que naqueles atribuídos placebo6 ou atenololol,7 respectivamente. O AVC é a complicação da hipertensão que está mais diretamente ligada ao nível de pressão arterial.8 Não surpreende que as análises de metaregressão publicadas por nós9,10 e outros pesquisadores11 tenham demonstrado que, em consonância com estudos observacionais prospectivos em larga escala12 e também em ensaios clínicos randomizados, pequenos gradientes na pressão arterial sistólica alcançada explicam a maioria das diferenças nos resultados cardiovasculares. Uma análise metaregressiva atualizada13 contabilizou não apenas as diferenças na pressão arterial sistólica alcançada entre os grupos designados aleatoriamente em ensaios clínicos, mas também a classe de drogas, a interação entre a pressão sistólica no tratamento e a classe de drogas, idade na aleatorização, ano de publicação e duração do seguimento. Os resultados atualizados corroboraram que a redução da pressão arterial foi, de longe, o determinante mais importante do resultado cardiovascular.13 De acordo com os achados atuais do ALLHAT, os CCBs comparados com os inibidores da ECA proporcionaram um pequeno benefício independente da pressão arterial (&14%; P=0,042) na prevenção de acidente vascular cerebral, e o mesmo se deu com os inibidores da ECA comparados com os CCBs em relação à doença coronariana (&10%; P=0,028).4 podem ser interpretados como evidências indiretas sugerindo que a terapia baseada em lisinopril conferiu maior benefício cardíaco do que o tratamento iniciado com amlodipina.

Em 2003, a Colaboração de Trialistas para Redução da Pressão Arterial observou que, para todos os desfechos diferentes da insuficiência cardíaca, as diferenças entre grupos randomizados nos resultados cardiovasculares estavam diretamente relacionadas com a pressão arterial sistólica alcançada.11 Entretanto, a falta de associação entre 34 trilhas revisadas se deveu principalmente ao ruído de 4 que compararam os CCBs com placebo. O resumo estatístico da quebra de relação incluiu resultados de um estudo de prevenção primária em pacientes mais idosos e de 3 estudos de prevenção secundária em pacientes diabéticos com disfunção renal ou em pacientes de alto risco com doença coronariana.11 Diferenças substanciais nos mecanismos patogênicos causadores de insuficiência ventricular esquerda em condições tão heterogêneas colocam em dúvida a conclusão proposta de não haver associação entre a prevenção da insuficiência cardíaca e o nível de pressão arterial sistólica alcançado.11 Nos resultados dos ensaios de Pressão Cardíaca Anglo-escandinavas (ASCOT-BPLA)14 e nos resultados dos ensaios de investigação de doença coronariana com o sistema terapêutico gastrointestinal Nifedipina (ACTION)15, os riscos relativos de insuficiência cardíaca foram leves (hazard ratio: 0).84; IC 95%: 0,66 a 1,05; P=0,13)14 ou significativamente (hazard ratio: 0,71; IC 95%: 0,54 a 0,94; P=0,015)15 menor para o CCB em relação ao atenolol14 ou placebo15 e seguido dos gradientes na pressão arterial sistólica, totalizando 2,7mm Hg14 e 6,0mm Hg,15 respectivamente. Em linha com as evidências epidemiológicas que ligam a insuficiência cardíaca à hipertensão arterial, essas observações14,15 sugerem que a redução da pressão arterial por um CCB ou qualquer outra classe de agentes anti-hipertensivos contribui para a prevenção da disfunção ventricular esquerda.

Remarkably, in ALLHAT,1,4 assim como no ensaio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE),16 insuficiência cardíaca, contra o gradiente de pressão arterial, ocorreu mais freqüentemente em amlodipina do que em lisinopril1,4 ou valsartan.16 Isso pode indicar que, para uma determinada queda na pressão arterial, os bloqueadores do sistema renina-angiotensina são mais poderosos na prevenção da insuficiência cardíaca do que os CCBs ou que a pressão arterial é um preditor menos importante de insuficiência cardíaca congestiva do que de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Entretanto, em ambos os ensaios,1,4,16 as estimativas de Kaplan-Meier para insuficiência cardíaca só começaram a divergir após 2 a 3 anos, quando, em comparação com o braço da amlodipina, uma proporção maior de pacientes atribuídos aleatoriamente ao inibidor da ECA1,4 ou ao bloqueador do receptor da angiotensina II16 tinha interrompido o tratamento alternativo de primeira linha, tinha cruzado e/ou estava recebendo terapia combinada, incluindo medicação anti-hipertensiva de segunda linha.

A maioria dos clínicos considera os inibidores da ECA como sendo drogas anti-hipertensivas bem toleradas. Inesperadamente, no atual relatório ALLHAT, a adesão ao tratamento randomizado foi significativamente menor na lisinopril do que no braço da amlodipina (aos 5 anos, 72,6% versus 80,4%). A persistência foi menor nas mulheres e nos negros. A razão para esta diferença não é clara, mas é provável que seja devido aos efeitos adversos, frequentemente tosse seca nos inibidores da ECA e edema do tornozelo nos CCBs. Para drogas que são usadas por pacientes hipertensos ao longo de décadas, a segurança a longo prazo é de extrema preocupação. O angioedema é um evento adverso bem documentado, mas raro em pacientes que tomam inibidores da ECA. Pode aparecer de poucas horas a 8 anos após a primeira tomada de um inibidor da ECA. Infelizmente, uma mediana de 10 meses pode passar antes do início do angioedema e da retirada do inibidor da ECA.17 Este evento adverso potencialmente fatal foi observado em 38 pacientes do grupo lisinopril, mas apenas em 3 atribuídos aleatoriamente à amlodipina. No braço da lisinopril, as taxas foram de 0,72% em negros e 0,26% em não negros. Embora as fatalidades de angioedema sejam extremamente raras, deve-se considerar que, como a nível mundial 30 a 40 milhões de pacientes estão expostos a inibidores da ECA, esta classe de medicamentos pode ser responsável por várias centenas de fatalidades por ano.18 Que estes não são apenas números hipotéticos é sublinhado por casos de angioedema fatal tanto no ALLHAT1,4 quanto no HOPE6 e também por um relatório recente de um único médico legista descrevendo 7 casos de asfixia associados a inibidores da ECA em um período de apenas 3 anos.19

Finalmente, como os clínicos devem traduzir os novos achados do ALLHAT em sua prática diária? Em primeiro lugar, eles devem estar cientes de que a pressão arterial elevada é um fator de risco reversível, com níveis mais baixos levando a menos AVC e infarto do miocárdio. Além disso, vários estudos de referência, além daqueles listados na Tabela (para revisão, ver referência 10), provaram de forma inequívoca que os CCBs são medicamentos anti-hipertensivos poderosos, eficazes e seguros e que podem ser prescritos a pacientes de alto risco como medicamentos de primeira linha para indicações que até agora eram dominadas por inibidores do sistema renina-angiotensina. Finalmente, os estudos observacionais, que são propensos ao viés do observador, nunca devem ser tomados pelo seu valor facial, mesmo que façam manchetes nos meios médicos e leigos e mesmo que, em alguns casos, possam ser geradores de hipóteses. A análise de Leenen et al4 coloca um fim definitivo à chamada controvérsia CCB, que floresceu por mais de uma década. Apenas estudos randomizados fornecem evidências suficientemente fortes para serem úteis no manejo de pacientes hipertensos, que atualmente já representam de 20% a 30% da população mundial, uma proporção que provavelmente aumentará de forma constante nas próximas décadas.

As opiniões expressas neste editorial não são necessariamente as dos editores ou da American Heart Association.

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