A XX síndrome masculina foi descrita pela primeira vez em 1964 por De la Chapelle, que a chamou de “inversão sexual nas mulheres”. Este autor relatou pacientes com fenótipo masculino e identificação psicossexual em que a gônada era do tipo testicular e que não tinham nenhuma evidência microscópica ou grosseira de tecido ovariano e cariótipo 46,XX.1
A frequência desta síndrome é muito baixa (1/20.000 recém-nascidos vivos). É chamada de XX síndrome masculina, e atualmente é classificada dentro das anormalidades de diferenciação sexual, um grupo de condições onde ocorre um defeito no desenvolvimento fetal normal do sexo genético, sexo gonadal e/ou genitália externa.2
A XX síndrome masculina consiste de uma discordância entre um fenótipo masculino e um cariótipo feminino. Durante a diferenciação sexual que ocorre entre a quinta e sétima semana de desenvolvimento embrionário, o hormônio antimülleriano (HMA) é suficiente nestes pacientes para inibir o desenvolvimento das estruturas müllerianas, com diferenciação completa dos derivados wolffianos e masculinização adequada da genitália externa. A espermatogênese é altamente deficiente ou ausente e, portanto, os pacientes são inférteis. Entretanto, as células de Leydig têm um desenvolvimento variável, e produzem andrógenos suficientes para assegurar uma virilização pós-pubertal acentuada.3
A maioria dos pacientes tem fenótipo masculino normal, mas hipospadias, criptorquidismo e genitália ambígua têm sido relatados em 10-15% dos casos. O diagnóstico é feito na idade puberal, quando ocorrem os sinais clínicos e laboratoriais mais comuns: ginecomastia, hipogonadismo, menor comprimento peniano e infertilidade devido à oligospermia ou azoospermia. A altura geralmente é normal, bem como o desenvolvimento psicomotor e a capacidade intelectual.4
As regards management after diagnosis, regular monitoring, closer in puberty, is done, and repair surgery and psychological support is offered.
Relatamos o caso de uma criança de um mês de idade que foi encaminhada para hipospadias balânicas, um primeiro dedo supranumerário e agenesia do segundo dedo em ambas as mãos. O exame físico foi de outra forma normal. Assim como o exame genital, que revelou um escroto bem desenvolvido contendo testes 2mL em volume e um pênis de 2,9cm de comprimento (P50 para idade) de espessura normal e com capacidade erétil. A criança não tinha uma história familiar e pessoal notável. Devido às anormalidades físicas descritas, o cariótipo foi solicitado e foi relatado como sendo 46, XX, sem detecção do gene SRY por FISH (46, XX; SRY(-)). Os testes hormonais realizados incluíram AMH, precursores de testosterona (5-DHT; 17-OH progesterona; 17-OH pregnenolona), LH, e FSH; os níveis séricos basais eram normais para os homens. A ultra-sonografia e a ressonância magnética abdominal e pélvica também foram normais para um homem. Foi diagnosticada uma diferenciação sexual anormal consistindo de uma XX síndrome masculina sem detecção de SRY. O estudo genético deve ser elaborado neste ponto.
A XX síndrome masculina é uma condição muito incomum (1-9 casos por 1.000.000 homens) difícil de diagnosticar antes da puberdade ou idade adulta devido à escassez ou ausência de manifestações físicas. Pode ser suspeita num recém-nascido com hipospádia perineal e criptorquidismo. Nosso caso foi diagnosticado por acaso quando a cariotipagem foi solicitada devido a anormalidades observadas em ambos os dedos, além de hipospadias.
A suspeita clínica baseia-se no exame físico e é apoiada por testes hormonais. O diagnóstico de certeza é genético, baseado no achado do cariótipo 46, XX.
Durante a diferenciação sexual, o sexo genético determina o sexo gonadal a partir do sexto mês de gravidez. A gônada indiferenciada tende espontaneamente ao sexo feminino. A masculinização começa pela ação do fator de desenvolvimento testicular (TDF), codificado pelo gene SRY, o que levará à diferenciação do cordão seminífero que contém células pré-Sertoli (secretando AMH) e espermatogonia. A HMA causa o desaparecimento dos ductos müllerianos (e a consequente ausência de ductos de Falópio, útero e vagina), enquanto os andrógenos segregados pelas células de Leydig determinarão a diferenciação dos ductos Wolffian em epidídimos, ductos deferentes e vesículas seminais. A diminuição da produção de testosterona testicular em casos com hipogonadismo causa em alguns pacientes anormalidades na genitália externa.
A produção de Sertoli pelas células de Sertoli nos testículos permanece alta durante a infância, mas diminui para níveis baixos durante a puberdade e a vida adulta. Nos últimos anos, a medida de AMH é amplamente utilizada para avaliar a presença e função testicular em meninos com condições hermafroditas ou genitais ambíguos.5
O gene da região determinante do sexo Y (SRY), crítico para diferenciação sexual masculina, está localizado no braço curto do cromossomo Y. Na maioria dos casos da síndrome do XX macho, a translocação ocorre na meiose entre os cromossomos X e Y, e o gene SRY está localizado no cromossomo X. Entretanto, este gene não é identificado em outros casos, nos quais várias hipóteses têm sido propostas para explicar a diferenciação sexual masculina. Isto tem sido atribuído a mutações em alguns dos mais de 50 genes envolvidos, além dos cromossomos sexuais, na diferenciação sexual, ou à síndrome de Klinefelter (47, XXY) com subsequente perda do cromossomo Y quando a virilização já começou.6
O gene SOX9 é um fator de transcrição essencial para o desenvolvimento sexual e esquelético, e seu comprometimento pode causar desde alterações ósseas isoladas até uma combinação de diferenciação sexual e anormalidades esqueléticas. Foram relatados rearranjos na região SOX9, incluindo duplicação na região Xq 26, ou translocações balanceadas t(17:20) (q24,3:q11,2) e t(7:17) (p13:q24), que foram associadas à reversão sexual e alterações esqueléticas.7,8 O gene SOX3 compartilha as mesmas funções que o gene SRY. Mutações causando alterações ou superexpressão deste gene podem induzir diferenciação sexual masculina em indivíduos com 46, XX dotação cromossômica.9
O tratamento da XX síndrome masculina consiste em cirurgia reparadora de ginecomastia, hipospadias e criptorquidismo por descendência testicular e orquiopexia, e até mesmo próteses testiculares. O diagnóstico pré-natal destas anomalias é cada vez mais comum.10
