Ejiofor fez a sua estreia no filme de televisão Deadly Voyage (1996). Ele se tornou ator de teatro em Londres. Em Amistad, de Steven Spielberg, deu apoio ao Cinque de Djimon Hounsou como intérprete Ensign James Covey. Em 1999, apareceu no filme britânico G:MT – Greenwich Mean Time. Em 2000, estrelou em Blue/Orange, no Royal National Theatre (palco Cottesloe), e mais tarde no Duchess Theatre. Nesse mesmo ano, sua performance como Romeu no Romeu e Julieta de William Shakespeare foi nomeada para o Prêmio Ian Charleson. Ejiofor recebeu o Jack Tinker Award for Most Promising Newcomer no Circle Theatre Awards da crítica, em 2000. Por sua performance em Blue/Orange, Ejiofor recebeu o London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer em 2000 e uma indicação para o prêmio Laurence Olivier Award for Best Supporting Actor em 2001.
Ejiofor teve seu primeiro papel principal interpretando Nicky Burkett em It Was an Accident (2000), de Jeremy Cameron. Em 2002, estrelou em Dirty Pretty Things, pelo qual ganhou um prêmio britânico de melhor ator independente. No ano seguinte, fez parte do elenco de Love Actually, estrelou uma adaptação de Chaucer’s The Knight’s Tale da BBC e também estrelou a série Trust da BBC. Também em 2003, estrelou o papel principal de Augusto na produção radiofónica do drama poético de Rita Dove “The Darker Face of the Earth”, que estreou na BBC World Service a 23 de Agosto desse ano, assinalando o Dia Internacional da Memória do Comércio de Escravos e da sua Abolição. Ele estrelou ao lado de Hilary Swank em Red Dust (2004), retratando o político fictício Alex Mpondo, da África do Sul pós-apartheid.
Ele desempenhou o papel central do príncipe Alamayou na peça de rádio I Was a Stranger, de Peter Spafford, transmitida pela BBC Radio 4 em 17 de maio de 2004, e interpretou o deus Dionísio, ao lado do Cadmus de Paul Scofield e do Agave de Diana Rigg, na peça de Andrew Rissik, Dionísio, baseada no Bacchae de Eurípedes, também transmitida pela BBC. Ele também foi aclamado por sua atuação como antagonista complexo de The Operative no filme Serenity (2005). Ejiofor interpretou um revolucionário no filme Children of Men (2006). Sua atuação como cantor e ator no Kinky Boots recebeu um prêmio Globo de Ouro e uma indicação ao prêmio British Independent Film Award. Foi também nomeado para o BAFTA Orange Rising Star Award em 2006, que reconhece os talentos emergentes do cinema britânico. A atuação de Ejiofor no Tsunami: Aftermath recebeu uma indicação ao Prêmio Globo de Ouro para Melhor Ator – Minisérie ou Filme de Televisão em 2007.
>Em 2007, Ejiofor estrelou em frente a Don Cheadle in Talk to Me, um filme baseado na história verdadeira de Ralph “Petey” Greene (interpretado por Cheadle), uma personalidade da rádio afro-americana nos anos 60 e 70. Actuou em palco em The Seagull no Royal Court Theatre de 18 de Janeiro a 17 de Março de 2007, e mais tarde nesse mesmo ano retomou o seu papel de Othello no Donmar Warehouse, ao lado de Kelly Reilly como Desdemona e Ewan McGregor como Iago. A produção recebeu críticas favoráveis, com elogios particularmente fortes à Ejiofor. “Chiwetel Ejiofor produz uma das mais memoráveis performances de Othello nos últimos anos”. Ele recebeu o Prêmio Laurence Olivier de Melhor Ator por sua atuação. Ele também narrou o filme televisivo da BBC Partition: The Day India Burned (2007), que foi baseado na Partição da Índia. Ele estrelou como Mike Terry no filme cult Redbelt 2008 que recebeu críticas favoráveis.
Ejiofor foi nomeado Oficial da Ordem do Império Britânico (OBE) nas Honras do Aniversário de 2008. No mesmo ano, fez sua estréia como diretor no curta Slapper, que também escreveu, baseado em uma idéia do editor/diretor Yusuf Pirhasan. Ejiofor apareceu ao lado de John Cusack no filme 2012 (2009). O filme chegou a mais de 700 milhões de dólares, e está na lista dos filmes de maior bilheteria de todos os tempos e 5º lugar entre os melhores filmes de 2009. Ele interpretou o oficial da CIA Darryl Peabody em Salt (2010), e o Globo de Ouro – nomeado papel principal do criador da banda Louis Lester na série dramática Dancing on the Edge da BBC Two (2013), que interpretou em Starz nos Estados Unidos.
Em 2013, Ejiofor assumiu o papel de Solomon Northup em 12 Anos a Slave. O filme foi baseado nas memórias de Northup, editado em 1968 pelos historiadores Sue Eakin e Joseph Logsdon, da experiência de Northup como um negro livre em Nova York, que foi seqüestrado em 1841 e vendido como escravo na Louisiana. No casting, o diretor Steve McQueen disse:
Chiwetel Ejiofor seria sempre Solomon Northup para mim. Eu estava à procura de alguém que tivesse essa gentileza, esse tipo de humanidade. Sabendo que a humanidade ia ser testada sob certas coações e circunstâncias, eu precisava de uma pessoa que pudesse realmente manter isso, mesmo através de períodos de tentativas extraordinárias e situações extraordinárias onde ela seria testada até o seu limite absoluto. Ele era a única pessoa.
No Festival Internacional de Cinema de Toronto, Ejiofor disse que hesitou brevemente em jogar Northup. “Você espera toda a sua vida por um grande roteiro para entrar pela porta. Você está incomodando seu agente e tudo isso, e então ele vem e você o lê e sua primeira reação o surpreende. A tua primeira reacção é: ‘Posso fazer isto?'” Ele aceitou o papel cerca de 24 horas depois. Como parte de sua preparação, Ejiofor aprendeu a tocar violino, colecionou histórias de escravos, manteve o penteado de um escravo e se envolveu em algum trabalho físico que Northup fez como colher algodão. Como não havia trabalhado com McQueen antes, Ejiofor também observou a dinâmica de trabalho entre o diretor e o co-estrela Michael Fassbender, que trabalhou com McQueen sobre Fome (2008) e Vergonha (2011). Ao interpretar Northup, Ejiofor sentiu a responsabilidade, não sendo americano, de ter a história de Solomon Northup como atual, acrescentando “Fui muito grato em mostrar o filme aos seus descendentes e vê-los tão orgulhosos dele”.”
12 Anos um Escravo aberto a grande aclamação, com muitos críticos a citarem a actuação de Ejiofor e a declararem-no quase certo candidato ao Oscar de Melhor Actor. De Owen Gleiberman no Entertainment Weekly: “É a extraordinária performance de Chiwetel Ejiofor que mantém o filme unido, e que nos permite vê-lo sem pestanejar. Ele interpreta Solomon com uma força interior poderosa, mas nunca suaviza o pesadelo silencioso que é a existência diária de Solomon”. De Christopher Orr no The Atlantic: “Ejiofor tem dado performances notáveis no passado (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), mas este é de longe o seu papel mais essencial até agora. Estóico, vigilante, comprometido o suficiente para se manter vivo, ele é o ponto de quietude e decência em torno do qual giram as loucuras do filme”. Na sua crítica The Hollywood Reporter, Todd McCarthy escreveu: “Ejiofor é fantástico num personagem exigente, que passa pelo espremedor física, mental e emocionalmente”. A 16 de Janeiro de 2014, Ejiofor foi oficialmente nomeado para Melhor Actor no 86º Oscar a 2 de Março.
As de Setembro de 2013, Ejiofor foi nomeado para retratar Patrice Lumumba numa adaptação cinematográfica de Aimé Césaire’s A Season in the Congo, um papel em que tinha actuado em palco no Young Vic. Joe Wright, que dirigiu a peça, também dirigiu o filme.
Em 2014, Ejiofor estrelou o filme nigeriano Half of a Yellow Sun ao lado de Thandie Newton.
Foi anunciado em junho de 2014 que Ejiofor interpretaria o traficante de drogas Thomas McFadden em filme baseado no livro Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, escrito por McFadden e pelo jornalista australiano Rusty Young. Em 2016, Ejiofor co-estrela com seu amigo, Benedict Cumberbatch e interpretou o Barão Mordo no filme Marvel Doctor Strange. Nesse mesmo ano, foi anunciado que ele interpretaria Peter no próximo filme Mary Magdalene, escrito por Helen Edmundson e dirigido por Garth Davis. Em 1 de novembro de 2017, ele foi oficialmente escolhido para o papel de Scar para o remake animado por computador, The Lion King (2019), dirigido por Jon Favreau. Interpretado por Jeremy Irons no filme de animação de 1994, Ejiofor descreveu Scar como mais “psicologicamente possuído” e “brutalizado” do que no original. Ejiofor afirmou, “especialmente com Scar, se é uma qualidade vocal que permite uma certa confiança ou uma certa agressão, saber sempre que, no final, você está interpretando alguém que tem a capacidade de virar tudo de cabeça em uma fração de segundo com atos ultrajantes de violência – que podem mudar completamente a temperatura de uma cena”. Ele também disse que “a relação é completamente destruída e brutalizada pela maneira de pensar de Scar. Ele está possuído com esta doença do seu próprio ego e da sua própria vontade”. Favreau disse sobre o elenco de Ejiofor, “é apenas um ator fantástico, que nos traz um pouco da cadência meio-atlântica e uma nova tomada de posse da personagem”. Ele traz esse sentimento de um vilão shakespeariano para suportar por causa de seu passado como ator. É maravilhoso quando se tem alguém tão experiente e temperado como Chiwetel; ele apenas respira uma vida tão maravilhosa neste personagem”. Ejiofor narrou o documentário de 2019 The Elephant Queen.
Em 2019, Ejiofor fez sua estréia na direção de longa-metragem com The Boy Who Harnessed the Wind, adaptado das memórias com o mesmo nome de William Kamkwamba, sobre um menino que construiu uma bomba d’água movida pelo vento no Malawi.
