Em 1905, o Bispo John Foley autorizou a criação de uma paróquia, chamada Santíssimo Sacramento, para servir a comunidade católica nas novas áreas residenciais da Woodward Avenue-Boston Boulevard. O primeiro serviço da paróquia foi realizado em uma antiga fábrica de calçados, em agosto de 1905. Inicialmente atormentada por problemas financeiros, a construção da igreja começou em 1913 com Henry A. Walsh como arquiteto.
O exterior da igreja foi concluído em 1915, menos os pináculos gêmeos na fachada de Woodward. Os trabalhos no interior ficaram atrasados devido à falta de fundos. Padre John Connolly, o pastor fundador, ofereceu a primeira missa no dia 13 de agosto de 1916, no edifício nu que ainda estava em construção. O interior foi terminado em 1930, com a dedicação do interior no dia de Ação de Graças daquele ano.
Em 22 de maio de 1937, a Diocese de Detroit foi elevada a uma Arquidiocese e o Santíssimo Sacramento foi escolhido para ser a Igreja Catedral, substituindo São Patrício, que serviu como Catedral desde 1877. As finanças estavam mais seguras depois do fim da Segunda Guerra Mundial e George Diehl foi escolhido como o sucessor de Walsh para terminar o exterior da igreja. Com a conclusão do exterior, a consagração da igreja catedral ocorreu em 17 de novembro de 1951. No final do século XX, a Catedral precisava de modernização e foram traçados planos para uma renovação total do interior, guiados por Gunnar Birkerts. Em 25 de março de 2003, a Arquidiocese de Detroit celebrou a Rededicação da Catedral.
A Catedral é construída no estilo gótico normando e feita de arenito de Ohio com acentos de calcário Indiana. As 22 grandes janelas de vidro coloridas, de estilo medieval, foram desenhadas pelos Willet Studios de Philadelphia. O escultor Corrado Parducci fez grande parte da estatuária que adorna o santuário. A Catedral acomoda dois órgãos de tubos; o Casavant Frere original reconstruído e atualizado, com mais de 3.500 tubos, e um órgão de Austin com 1.745 tubos.
