Combinação de Drogas Anti-hipertensivas: Recomendações de uso

Diuréticos em Terapia Combinada Anti-hipertensiva

Os diuréticos são medicamentos anti-hipertensivos eficazes. O tratamento com um diurético como o hidroclorotiazida resulta em uma redução da pressão arterial dose-dependente, que se estabiliza com doses mais altas (Tabela 2).11 Em estudos de longo prazo, os diuréticos demonstraram reduzir a incidência de acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana e mortalidade total por doença cardiovascular.

Felizmente, o grau de melhora na mortalidade cardiovascular é menor do que seria esperado com base em dados epidemiológicos. Uma explicação postulada mas ainda não comprovada é que as dosagens diuréticas mais elevadas utilizadas nos grandes ensaios causam hipocalemia relativa, bem como aumento dos níveis séricos de lipídios, resistência à insulina e níveis de ácido úrico. Estes efeitos metabólicos adversos neutralizam os benefícios cardiovasculares positivos da redução da pressão arterial. Tais efeitos não ocorrem quando os diuréticos são administrados em dosagem baixa, como 6,25 ou 12,5 mg por dia de hidroclorotiazida.11

Porque os diuréticos embotam os efeitos de retenção de sódio e água de muitos outros medicamentos anti-hipertensivos, eles são os medicamentos mais comumente usados em combinação com agentes anti-hipertensivos. O JNC VI afirma claramente: “Se um diurético não for escolhido como o primeiro medicamento, normalmente é indicado como um agente de segunda etapa, porque a sua adição irá aumentar os efeitos de outros agentes.”1(p2429)

POTASSIUM-SPARING AND THIAZIDE DIURETICS

A discrepância entre as recomendações da JNC VI para o uso de diuréticos tiazídicos de primeira linha e o uso real desses agentes na prática clínica pode ser atribuível à preocupação dos médicos com o desenvolvimento de hipocalemia e hipomagnesemia, bem como a comercialização de agentes mais recentes pelas empresas farmacêuticas. A terapia combinada com um diurético que poupa potássio e um diurético tiazídico tenta reduzir o risco de efeitos metabólicos adversos. A terapia combinada não evita a necessidade de monitorização em série dos níveis séricos de electrólitos, mas diminui a incidência de hipocalemia induzida por tiazida sem aumento do risco de hipercalemia.12

Dose fixa de diuréticos diuréticos com espátula de potássio estão em uso há mais de 20 anos. As combinações atuais incluem espironolactona-hidroclorotiazida (Aldactazida), triamterena-hidroclorotiazida (Dyazide, Maxzide) e amilorida-hidroclorotiazida (Moduretic). Estes medicamentos combinados não parecem diferir significativamente na eficácia ou efeitos adversos.13 A melhoria descrita na biodisponibilidade da Maxzida em relação à Diazida não demonstrou uma melhoria no controle da pressão arterial.14

Todas as combinações diuréticas de diuréticos de potássio-esparo-tiazida parecem reduzir a pressão arterial no mesmo grau que apenas os diuréticos de tiazida.15-18 Em um grande estudo de vigilância pós-comercialização de pacientes tratados com triamtereno-hidroclorotiazida,12 a incidência de hipocalemia foi de aproximadamente metade a um terço da esperada na monoterapia com hidroclorotiazida. Além disso, a combinação amilorida-hidroclorotiazida causou significativamente menos alteração dos níveis séricos de potássio do que a hidroclorotiazida administrada isoladamente em dosagens de 25 a 100 mg por dia.15 A aplicabilidade clínica dos achados pode ser questionável porque os estudos utilizaram doses de hidroclorotiazida significativamente maiores do que as atualmente recomendadas.

As baixas doses de hidroclorotiazida (12,5 a 25 mg por dia) preconizadas no JNC VI proporcionam significativa redução da pressão arterial, ao mesmo tempo em que minimizam as anormalidades eletrolíticas.19 Ainda não está claro se a adição de um agente de repartição de potássio confere benefício adicional em comparação com uma dosagem baixa de hidroclorotiazida apenas.

BETA BLOQUEADORES E DIURÉTICA

Beta bloqueadores causam retenção de sódio e água. Os diuréticos podem causar uma leve redução de volume que leva a um aumento da secreção de renina pelo rim. A razão para combinar os betabloqueadores com os diuréticos é dupla: os betabloqueadores reduzem o aumento do nível de renina no plasma que é induzido pelos diuréticos, e os diuréticos diminuem a retenção de sódio e água que é causada pelos betabloqueadores.6,20

A combinação de um betabloqueador com um diurético produz efeitos aditivos em comparação com a monoterapia usando apenas um dos agentes. Um estudo recente21 avaliou a segurança e a eficácia da terapia anti-hipertensiva utilizando o betabloqueador cardioselectivo bisoprolol sozinho e em combinação com baixas dosagens de hidroclorotiazida. As dosagens de bisoprolol foram de 2,5, 5 e 10 mg por dia. As dosagens de hidroclorotiazida foram de 6,25 e 25 mg por dia. O estudo mostrou que a monoterapia com qualquer um dos agentes foi mais eficaz do que placebo, mas que quando se utilizou a terapia combinada, os efeitos benéficos foram maiores do que quando qualquer um dos agentes foi utilizado sozinho (Figura 1).21

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No mesmo estudo,21 a terapia combinada foi associada a uma baixa incidência de efeitos adversos. Os efeitos secundários da hidroclorotiazida combinada numa dosagem de 6,5 mg por dia e do bisoprolol em todas as dosagens incluíram fadiga (9% dos receptores), tontura (6%), sonolência (3%), impotência (2%) e diarreia (4%). Quando usado em combinação com bisoprolol, a hidroclorotiazida (6,25 mg) não causou hipocalemia ou quaisquer efeitos adversos no perfil lipídico. Os efeitos secundários aumentaram com o uso de doses mais elevadas de bisoprololol ou hidroclorotiazida. A incidência de hipocalemia e hiperuricemia foi maior para 25 mg por dia de hidroclorotiazida do que para 6,25 mg por dia. Com doses maiores de bisoprolol, a frequência e gravidade da astenia, diarréia, dispepsia e sonolência aumentaram significativamente.

ACE INHIBITORES E DIURÉTICA

Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) estão entre as melhores drogas anti-hipertensivas toleradas e têm sido amplamente utilizadas como agentes iniciais no tratamento da hipertensão. A JNC VI1 recomenda os inibidores da ECA como agentes de segunda linha na maioria dos pacientes com hipertensão e como escolhas de primeira linha apenas em pacientes selecionados, incluindo aqueles com disfunção sistólica ventricular esquerda e aqueles com diabetes e microalbuminúria ou proteinúria.

O eixo reninangiotensina-aldosterona é importante na manutenção da pressão arterial sistêmica. Ao causar esgotamento do volume e do sódio, os diuréticos tiazídicos estimulam a produção de renina e angiotensina. Isto leva a um aumento relativo da pressão arterial e retenção de sódio, o que contraria alguns dos outros efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos. Os inibidores da ECA interferem na conversão da angiotensina I em angiotensina II e, assim, diminuem os níveis de angiotensina II. Estes efeitos levam à diminuição da retenção de sódio e a um efeito anti-hipertensivo aumentado.

Sinergismo entre inibidores da ECA e diuréticos é especialmente proeminente em pacientes negros, uma população na qual a monoterapia com inibidores da ECA tem se mostrado menos eficaz do que em pacientes brancos. Um pequeno estudo22 de pacientes negros com hipertensão arterial (N= 38) comparou a monoterapia usando 20 mg por dia de enalapril com terapia combinada consistindo em 20 mg de enalapril mais 12,5 mg de hidroclorotiazida por dia. A terapia combinada reduziu significativamente as medidas de pressão arterial sistólica, diastólica e ambulatorial de 24 horas em comparação com a monoterapia. A terapia combinada controlou a pressão arterial a um nível inferior a 140/90 mm Hg em 74% dos pacientes.

Estudos mostraram que as combinações inibidor-diurético da ECA alcançam o controle da pressão arterial em aproximadamente 80% dos pacientes.20,23-25 Resultados típicos foram obtidos em um dos maiores ensaios duplo-cego, placebo-controlado.23

Neste estudo,23 505 pacientes com pressão arterial diastólica de 100 a 114 mm Hg receberam placebo, lisinopril (10 mg por dia), hidroclorotiazida (12,5 ou 25 mg por dia) ou a combinação de lisinopril (10 mg por dia) e hidroclorotiazida (12,5 ou 25 mg por dia). Todas as terapias medicamentosas foram mais eficazes do que placebo na redução da pressão arterial, mas a combinação de terapias anti-hipertensivas produziu o maior efeito (Figura 2).23

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Não foram observadas diferenças significativas na redução da pressão arterial para as duas dosagens de hidroclorotiazida, quer a droga tenha sido usada isoladamente ou em combinação.23 Efeitos metabólicos adversos foram observados apenas para regimes contendo hidroclorotiazida em uma dosagem de 25 mg por dia. Os níveis séricos de potássio foram significativamente mais baixos apenas para monoterapia com 25 mg por dia de hidroclorotiazida. As medidas da glicose sérica aumentaram com a dose de 25 mg utilizada como monoterapia ou em combinação com lisinopril.

O estudo23 descobriu que a combinação constituída de 10 mg por dia de lisinopril e 12,5 mg por dia de hidroclorotiazida foi bem tolerada. Os efeitos secundários mais frequentemente observados foram faringite (14% dos receptores), aumento da tosse (6%), tonturas (2%), dores de cabeça (12%) e astenia (4%). A tosse foi o único efeito colateral mais prevalente neste grupo do que no grupo placebo.

Baseado neste grande estudo,23 combinações de drogas anti-hipertensivas contendo um inibidor da ECA e uma dose menor de hidroclorotiazida são mais desejáveis. É importante estar ciente de que as doses de inibidor da ECA nas combinações de medicamentos anti-hipertensivos não atingem as doses alvo de inibidores da ECA recomendadas para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, o que pode ser uma limitação nesses pacientes.26

ANGIOTENSIN-II ANTAGONISTAS E DIURÉTICA

Em pacientes para os quais as combinações inibidor-diurético da ECA são indicadas mas não toleradas devido à tosse, as combinações angiotensina-II antagonista-diurético do receptor estão disponíveis. Os antagonistas dos receptores da angiotensina II funcionam bloqueando o subtipo I específico da angiotensina II, inibindo assim seletivamente as propriedades vasoativas da angiotensina II.

Um estudo27 avaliou a eficácia do losartan numa dosagem de 50 mg por dia, da hidroclorotiazida numa dosagem de 12,5 mg por dia e da terapia combinada com 50 mg por dia de losartan e 6,25 ou 12,5 mg por dia de hidroclorotiazida. Os tratamentos foram comparados entre si e com placebo (Figura 3).27 O maior efeito anti-hipertensivo ocorreu com a combinação de 50 mg de losartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Este tratamento reduziu a pressão arterial diastólica para menos de 90 mm Hg (ou uma redução de 10 mm Hg ou maior) em 78% dos pacientes. A combinação de losartan com a menor dose de hidroclorotiazida (6,25 mg) não demonstrou nenhum benefício sobre a monoterapia com losartan. Nenhuma diferença significativa nos eventos adversos foi atribuível à combinação de losartan (50 mg) e hidroclorotiazida (12,5 mg) em comparação com placebo.

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