Condenado 2: O tiro de sangue ocorre 11 meses após os eventos do primeiro Condenado. O fenômeno misterioso que causa violência insana e psicose em massa entre a população de desabrigados de Metro City só tem piorado, com tumultos maciços que irrompem por toda a cidade. O Protagonista Ethan Thomas, que se demitiu da Unidade de Crimes em Série do FBI após os eventos da investigação do Serial Killer X, foi apanhado numa espiral descendente e agora encontra-se sem-abrigo, violento e alcoólico. Ele ainda sofre de visões paranormais, e seu alcoolismo até se manifesta como um alter-ego antagônico que o escarnece durante suas alucinações.
Ob as ordens do diretor Farrell, Ethan é recrutado de volta à SCU para investigar o assassinato de seu antigo mentor Malcolm Vanhorn. Ele é auxiliado por sua antiga parceira Rosa e comandado pelo hostil e antagônico agente Dorland, o comandante tático da SCU. Ao longo da investigação de Ethan, ele descobre que seu nêmesis Serial Killer X ainda está vivo, tendo sido tratado de volta à saúde por seu tio Malcolm Vanhorn após ser baleado na cabeça no final do condenado original. Serial Killer X matou Malcolm Vanhorn, assim como a prefeita de Metro City, Rachel Mars, e eventualmente sequestra o diretor Farrell.
Ethan e Rosa também descobrem que a origem de todos os problemas da cidade é uma organização secreta conhecida como “o Oro”, o culto que os primeiros condenados insinuaram, cujos membros usam implantes dolorosos de metal para desenvolver poderes sônicos que lhes permitem influenciar e controlar o resto da humanidade. Rosa teoriza que eles são a fonte de todos os crimes, guerras e ódio da humanidade.
Serial Killer X, tendo aprendido sobre o Oro, agora quer aproveitar sua habilidade sônica, e está atualmente matando e dissecando membros do Oro para obter essa habilidade. Os Oro são muito mais poderosos do que se pensava anteriormente; seus membros incluem muitos membros de alto nível da sociedade, incluindo o prefeito Mars, o diretor Farrell e o agente Dorland. O Oro também controla a SCU, e Dorland e suas equipes táticas tentam matar Ethan quando ele descobre o segredo deles. Ethan luta de volta com a ajuda de Rosa e do agente da SCU Pierce LeRue, e até mesmo do Serial Killer X, que salva Ethan da SCU, chamando-o de “um investimento futuro”.
Malcolm Vanhorn, que passou sua vida lutando contra o Oro, deixa para Ethan uma mensagem gravada em vídeo revelando a verdade final; os pais de Ethan eram membros do Oro que desertaram da organização e foram mortos por isso. O próprio Ethan é “o Remédio”, um ser há muito profetizado que possui cordas vocais “perfeitamente evoluídas” capazes de gerar o poder sonoro do Oro sem os implantes metálicos que o Oro usa. A habilidade de Ethan é mais poderosa que os Oros, capaz de destruir carne e osso. O Remédio está destinado a ser “a voz que se opõe à do Oro”. Como resultado, o Agente Dorland e o Oro querem o Ethan morto. O Diretor Farrell, parte de uma facção de Oro que quer recrutar em vez de destruir Ethan, sacrifica sua vida para destravar os poderes sônicos de Ethan depois que os dois são encurralados pelo Agente Dorland.
Ethan prossegue para a Península, uma massa terrestre artificial onde os Oro têm uma base secreta de onde eles monitoram e controlam toda a cidade. Usando seus novos poderes sônicos, Ethan derrota os membros do Oro, destrói a maquinaria Oro permitindo-lhes controlar a cidade, depois combate Dorland em um duelo sônico dentro da Península em colapso. Derrotado, Dorland informa a Ethan que os motivos do Oro são “Criar hostilidade, o desejo inabalável de lutar”. Para nos tornarmos inconscientemente… os nossos protectores”. Ethan pergunta contra o que eles estão protegendo, não recebendo resposta. Ethan conclui então que Dorland não o sabe, que ele próprio não passa de um fantoche, e o ex-comandante é lançado à morte. Ethan escapa num helicóptero juntamente com Rosa e LeRue, recusando a oferta de LeRue de uma bebida e adormecendo. Enquanto isso, o Presidente dos Estados Unidos sofre um aparente ataque cardíaco após receber a mensagem “O Remédio está entre nós”, sugerindo que o Presidente era um membro do Oro. Finalmente, o Serial Killer X é mostrado recebendo implantes de metal Oro em sua boca, semelhante em aparência ao Oro Dark Primary, o “chefe final” Oro membro Ethan lutou e matou no final do primeiro Condenado.
