Coulier conheceu o futuro co-estrela Full House Bob Saget através do circuito de comédia de Los Angeles. Os dois se tornaram bons amigos e Coulier viveu brevemente com Saget e sua então esposa Sherri em seu sofá no início dos anos 80 enquanto ele lutava para começar sua carreira.
Ele foi inicialmente escolhido como jogador para o Saturday Night Live para a temporada de 1986. No entanto, mesmo antes do início da temporada, foram feitas mudanças de elenco e ele foi deixado de fora do programa. Foi dito que muitos dos produtores achavam que ele era muito parecido em estilo humorístico com Dana Carvey, que também estava participando do show em 1986, e foi por isso que a mudança foi feita.
Coulier fez um extenso trabalho de voz para shows incluindo Scooby e Scrappy-Doo, The Real Ghostbusters, Slimer! e os Real Ghostbusters (assumindo a personagem de Peter Venkman após a saída de Lorenzo Music do papel), Extreme Ghostbusters, Muppet Babies após a saída de Howie Mandel (Baby Animal, Baby Bunsen, Bean Bunny, e Uncle Statler e Waldorf, e uma Janice pré-adolescente para um episódio), The Jetsons, Rude Dog and the Dweebs, e Detention. De 1984 a 1985, ele também foi o apresentador de uma série de comédia sobre Nickelodeon conhecida como Out of Control.
Coulier é mais conhecido por interpretar Joey Gladstone na sitcom ABC Full House. Ele permaneceu no programa desde 1987 até o seu cancelamento em 1995. Ele era famoso por fazer vozes e imitações. Além do Full House, Coulier apareceu em George e Leo e Nick Freno: Professor Licenciado. Ele também recebeu o America’s Funniest People (primeiro com Arleen Sorkin e mais tarde com Tawny Kitaen) e o Opportunity Knocks. Além disso, ele também foi ator de voz no Yogi Bear e no Magical Flight of the Spruce Goose e já deu voz ao Felix the Cat em algumas ocasiões. Ele também lançou um álbum solo chamado Cut It Out, um tributo auto-proclamado a “tops de tanque e curtas-metragens”
Além do seu trabalho de voz, Coulier também fez algumas partes de atuação, aparecendo no filme original do Disney Channel The Thirteenth Year e The Even Stevens Movie (onde ele tinha um camafeu como apresentador de reality show), bem como no filme original do Nickelodeon Shredderman Rules. Ele escreveu e estrelou em um piloto de FX não pareado chamado Whispers and Balls.
Ele também fundou sua própria empresa de entretenimento infantil, a F3 Entertainment, em 2000. Em 2003, Coulier apareceu na terceira temporada de The Surreal Life. Em 2006, ele apareceu no reality show de TV Skating with Celebrities na FOX, onde foi emparelhado com a medalhista olímpica Nancy Kerrigan. Eles foram eliminados no episódio quatro.
Currentemente, ele é um membro da trupe de comédia em turnê do Duck’s Breath Mystery Theater (que ele afirma ser comédia limpa mas “não tão assustadora” quanto Full House), bem como o apresentador da série Animal Kidding. O seu trabalho sobre Robot Chicken é provavelmente o seu trabalho mais “adulto” até hoje, expressando situações fora da cor, como Popeye espancando selvagely Wimpy por uma dívida.
Em 2 de junho de 2008, Chikara, uma promoção profissional de luta livre baseada na Filadélfia, Pensilvânia, anunciou que Coulier foi eleito pelo Conselho de Administração de Chikara como o novo comissário da empresa, cargo que ocupou por dois anos até a próxima eleição (que ocorreu em 25 de maio de 2010). Coulier é o sucessor de Bob Saget.
Em 2009, Coulier deu a voz a Bob McKenzie na série de animação canadense Bob & Doug, baseada nos personagens do SCTV Bob e Doug McKenzie. Coulier se tornou a primeira pessoa além de Rick Moranis a retratar o personagem, pois Moranis (que atua como produtor executivo) não estava interessado em retomar o papel. Coulier diz que entende que os fãs de longa data podem ser céticos em relação à sua aceitação do papel, mas ele não pôde deixar de pular na chance de retratar um de seus personagens de quadrinhos favoritos. “É um sapato enorme para preencher, pisando no lugar de Rick Moranis. É um personagem tão estabelecido e fantástico e acho que a única coisa que tenho para mim é que soa meio parecido e que metade da minha família é do Canadá.” A família de sua mãe é de Bathurst, New Brunswick.
Coulier continuou a fazer aparições regulares na televisão como apresentadora de programas como America’s Funniest People e America’s Most Talented Kid. Ele continua em turnê pelos EUA e Canadá como comediante de stand-up.
Coulier repreendeu seu papel como Joey Gladstone para o spin-off Fuller House.
