Depois de dois pequenos filmes de esboço e duas curtas-metragens de arte (o Stereo a preto e branco e os Crimes do Futuro a cores) Cronenberg entrou em parceria com Ivan Reitman. O governo canadiano financiou os seus filmes ao longo da década de 1970. Durante esse período, Cronenberg concentrou-se em seus filmes de “horror corporal”, como Shivers e Rabid, o último dos quais proporcionou à atriz pornográfica Marilyn Chambers trabalho em um gênero diferente, embora a primeira escolha de Cronenberg para o papel tivesse sido um Sissy Spacek pouco conhecido na época. Rabid foi um avanço com distribuidores internacionais, e as suas duas próximas características de horror, The Brood e Scanners, ganharam um apoio mais forte. Mesmo nesta fase, porém, Cronenberg mostrou variedade, ao fazer Fast Company entre The Brood e Rabid, um projeto que reflete seu interesse em corridas de carros e gangues de motocicletas.
Cronenberg citou William S. Burroughs e Vladimir Nabokov como influências. Talvez o melhor exemplo de um filme que se encontra na linha entre suas obras de caos pessoal e confusão psicológica seja a “adaptação” de Cronenberg de 1991 de Naked Lunch (1959), o livro mais controverso de seu herói literário William S. Burroughs. O romance foi considerado “iniludível”, e Cronenberg reconheceu que uma tradução direta para o cinema “custaria 400 milhões de dólares e seria banida em todos os países do mundo”. Em vez disso – como em seu filme anterior, Videodrome – ele sempre esbateu as linhas entre o que parecia ser a realidade e o que parecia ser alucinações provocadas pelo vício em drogas do personagem principal. Alguns dos “momentos” do livro (assim como incidentes vagamente baseados na vida de Burroughs) são apresentados desta forma dentro do filme. Cronenberg afirmou que enquanto escrevia o roteiro de Almoço Nu (1991), sentiu um momento de sinergia com o estilo de escrita de Burroughs. Ele sentiu que a ligação entre seu estilo de roteiro e o estilo de prosa de Burroughs era tão forte, que brincou com o fato de que se Burroughs passasse, “Eu vou escrever seu próximo livro”
Cronenberg disse que seus filmes devem ser vistos “do ponto de vista da doença”, e que em Calafrios, por exemplo, ele se identifica com os personagens depois que eles se infectam com os parasitas anárquicos. Doença e desastre, no trabalho de Cronenberg, são menos problemas a serem superados do que agentes de transformação pessoal. Das transformações de seus personagens, Cronenberg disse: “Mas por causa de nossa necessidade de impor nossa própria estrutura de percepção sobre as coisas que vemos em nós mesmos como sendo relativamente estáveis”. Mas, na verdade, quando olho para uma pessoa vejo este turbilhão de caos orgânico, químico e eletrônico; volatilidade e instabilidade, cintilando; e a capacidade de mudar e transformar e transmutar”. Da mesma forma, em Crash (1996), pessoas que foram feridas em acidentes de carro tentam ver sua provação como “um evento fertilizante e não destrutivo”. Em 2005, Cronenberg discordou publicamente da escolha de Paul Haggis do mesmo nome para o filme vencedor do Oscar Crash (2004), argumentando que foi “muito desrespeitoso” para o “importante e seminal” J.G. Romance de Ballard em que o filme de Cronenberg foi baseado.
Aside from The Dead Zone (1983) e The Fly (1986), Cronenberg não tem geralmente trabalhado dentro do mundo do grande orçamento, o cinema mainstream de Hollywood, embora tenha tido quase saudades ocasionais. A certa altura, foi considerado por George Lucas como um possível realizador para Return of the Jedi (1983), mas foi passado para trás. Cronenberg também trabalhou durante quase um ano numa versão de Total Recall (1990), mas experimentou “diferenças criativas” com os produtores Dino De Laurentiis e Ronald Shusett; uma versão diferente do filme acabou por ser feita por Paul Verhoeven. Fã de Philip K. Dick, autor de “We Can Remember it For You Wholesale”, o conto sobre o qual o filme se baseou, Cronenberg relatou na biografia/visão geral de 1992 de seu trabalho, Cronenberg sobre Cronenberg, que sua insatisfação com o que ele imaginava que o filme seria e o que acabou lhe causando tanta dor que, por um tempo, ele sofreu uma enxaqueca só de pensar no filme, semelhante a uma agulha perfurando seu olho.
No final dos anos 90, Cronenberg foi anunciado como diretor de uma seqüência de outro filme de Verhoeven, Instinto Básico (1992), mas este também caiu. Seu thriller A History of Violence (2005) é um de seus mais altos orçamentos e mais acessível até hoje. Ele disse que a decisão de dirigi-lo foi influenciada por ter tido de adiar parte do seu salário na Aranha de baixo orçamento (2002), mas foi um dos seus filmes mais aclamados pela crítica até hoje, juntamente com Promessas Orientais (2007), um filme sobre a luta de um homem para ganhar poder na máfia russa.
Cronenberg colabora com o compositor Howard Shore em todos os seus filmes desde The Brood (1979), (ver Lista de colaborações notáveis de realizador e compositor) com excepção de The Dead Zone (1983), que foi pontuado por Michael Kamen. Outros colaboradores regulares incluem o ator Robert Silverman, a diretora de arte Carol Spier (também sua irmã), o editor de som Bryan Day, o editor de cinema Ronald Sanders, sua irmã, a figurinista Denise Cronenberg e, de 1979 a 1988, o cineasta Mark Irwin. Em 2008, Cronenberg dirigiu a primeira ópera de Howard Shore, A Mosca.
Since Dead Ringers (1988), Cronenberg trabalhou com o cineasta Peter Suschitzky em cada um de seus filmes (veja Lista de colaborações entre o diretor de cinema e o cineasta). Suschitzky foi o diretor de fotografia de O Império Contra-Ataca (1980), e Cronenberg observou que o trabalho de Suschitzky naquele filme “foi o único daqueles filmes que realmente pareciam bons”, o que foi um fator motivador para trabalhar com ele em Dead Ringers.
Embora Cronenberg tenha trabalhado com vários astros de Hollywood, ele continua sendo um cineasta canadense, com quase todos os seus filmes (incluindo os principais veículos de estúdio The Dead Zone e The Fly) tendo sido filmados em sua província natal, Ontário. Entre as exceções notáveis estão M. Butterfly (1993), a maioria dos quais foi filmada na China, Spider, e Eastern Promises (2007), ambos filmados principalmente na Inglaterra, e A Dangerous Method (2011), que foi filmado na Alemanha e na Áustria. Rabid and Shivers foram filmados em Montreal e arredores. A maioria de seus filmes foi pelo menos parcialmente financiada pela Telefilm Canada, e Cronenberg, um apoiador vocal de projetos cinematográficos apoiados pelo governo, disse: “Todo país precisa ter um cinema nacional diante de Hollywood”.
Cronenberg também apareceu como ator em filmes de outros diretores. A maioria de seus papéis são aparições em camafeu, como nos filmes Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) e Jason X (2002) e na série de televisão Alias, mas em algumas ocasiões desempenhou papéis importantes, como em Nightbreed (1990) e Last Night Night (1998). Ele não teve papéis importantes em nenhum de seus próprios filmes, mas fez uma breve aparição como ginecologista em The Fly; também pode ser vislumbrado entre as hordas loucas por sexo em Shivers; pode ser ouvido como atendente invisível de Crash; suas mãos podem ser vislumbradas em eXistenZ (1999); e ele apareceu como substituto de James Woods em Videodrome para tiros em que o personagem de Woods usava um capacete que cobria sua cabeça.
Em 2008, Cronenberg realizou dois projectos extra-cinematográficos: a exposição Cromossomas no Festival de Cinema de Roma, e a ópera A Mosca no LaOpera em Los Angeles e o Teatro Châtelet em Paris. Em julho de 2010, Cronenberg concluiu a produção de A Dangerous Method (2011), uma adaptação da peça de Christopher Hampton The Talking Cure, estrelada por Keira Knightley, Michael Fassbender, e pelo freqüente colaborador Viggo Mortensen. O filme foi produzido pelo produtor independente britânico Jeremy Thomas.
Em 2012, seu filme Cosmopolis concorreu à Palma de Ouro no Festival de Cannes de 2012.
Na edição de outubro de 2011 da Rue Morgue, Cronenberg afirmou ter escrito uma peça de companhia para seu remake de 1986 de The Fly, que ele gostaria de dirigir se lhe fosse dada a oportunidade. Ele afirmou que não é uma sequela tradicional, mas sim uma “história paralela”.
Por um tempo, pareceu que, como o produtor Eastern Promises Paul Webster disse à Screen International, uma sequela está nos trabalhos que reuniriam a equipe chave de Cronenberg, Steven Knight, e Viggo Mortensen. O filme seria realizado pela nova produtora Shoebox Films, da Webster, em colaboração com a Focus Features, e filmado no início de 2013. Entretanto, em 2012, Cronenberg comentou que a sequência de Eastern Promises havia caído devido a desacordo no orçamento com o Focus Features.
Filmagem para o próximo filme de Cronenberg, um drama de sátira intitulado Maps to the Stars (2014) – com Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack e Robert Pattinson – começou em 8 de julho de 2013 em Toronto, Ontário e Los Angeles. Esta foi a primeira vez que Cronenberg filmou nos Estados Unidos.
Em 26 de junho de 2014, o curta-metragem de Cronenberg, The Nest, foi publicado no YouTube. O filme foi encomendado para “David Cronenberg – A Exibição” no EYE Film Institute em Amsterdã e esteve disponível no YouTube durante a duração da exibição, até 14 de setembro de 2014. Também em 2014, Cronenberg publicou seu primeiro romance, Consumido.
Em uma entrevista em maio de 2016, Viggo Mortensen revelou que Cronenberg está pensando em se aposentar devido à dificuldade de financiar seus projetos cinematográficos.
