Doctors hail breakthrough in muscle dystrophy treatment

Doctors in the US have raised hopes of a treatment for muscular dystrophy, the most common fatal genetic condition in children, after mending mutations that cause the disease in dogs.

O estudo de referência é o primeiro a afirmar o sucesso no tratamento do distúrbio de desgaste muscular em grandes mamíferos, embora os cientistas da equipe advertem que há mais trabalho pela frente para garantir que o procedimento seja seguro e eficaz para uso em pessoas.

Se a terapia continuar a mostrar promessa em futuros estudos em animais, os pesquisadores acreditam que um ensaio clínico envolvendo pacientes com distrofia muscular Duchenne poderia ser lançado em poucos anos.

Distrofia muscular Duchenne é causada por mutações que interrompem a função normal de um gene no cromossomo X. A doença afeta principalmente meninos – cerca de um em cada 3.500 – porque eles têm apenas um cromossomo X. Como as meninas têm dois cromossomos X, elas tendem a ter um backup funcional se uma cópia do gene for danificada. Como resultado as raparigas tendem a não ser afectadas, mas podem ser portadoras e podem transmitir genes mutantes aos seus filhos.

O gene chave na distrofia muscular é necessário para fazer a distrofina, uma proteína que é crucial para fibras musculares fortes. Se o gene é mutado, a proteína não pode ser feita adequadamente, e os músculos em todo o corpo, incluindo o coração, o diafragma e o esqueleto enfraquecem e se desperdiçam constantemente. A maioria dos pacientes morre antes dos 30 anos de idade por problemas respiratórios ou cardíacos.

Pesquisadores liderados por Eric Olson no University of Texas Southwestern Medical Center usaram um poderoso mas experimental procedimento de edição de genes conhecido como Crispr-Cas9 para corrigir mutações no gene da distrofina em cães de quatro meses de idade. A terapia usa vírus inofensivos para contrabandear as moléculas edificantes do gene para as células. Uma vez lá dentro, eles se instalam no gene mutado e o cortam, fazendo com que o sistema natural de reparação celular entre em ação.

Trabalhando com Olson, Leonela Amoasii injetou 20 trilhões de vírus portadores de Crispr nos músculos das pernas de dois jovens beagles que carregavam mutações de distrofia muscular. Em testes realizados seis semanas depois, os níveis de distrofina tinham sido restaurados até 60% do normal em algumas fibras musculares. Trabalhos anteriores sugeriram que, para ajudar os pacientes, os níveis de distrofina precisam ser aumentados para pelo menos 15% dos níveis normais.

Os cientistas continuaram a avaliar como o procedimento funcionava se fosse administrado por uma infusão na corrente sanguínea em vez de diretamente nos músculos. Desta vez, dois beagles foram infundidos com uma dose alta ou baixa das moléculas de edição do gene Crispr. Seu tecido muscular foi examinado oito semanas depois.

Escrita na revista Science, os pesquisadores descrevem como as infusões tiveram um efeito variável sobre os músculos dos cães. Nos músculos esqueléticos, a distrofina foi aumentada em apenas 3% a até 90% dos níveis normais. Em músculos cruciais do diafragma e do coração, os níveis de distrofina subiram para 58% e 92% dos níveis normais, respectivamente.

“Especialmente importante é o achado de que a entrega intravenosa do vírus resultou em restauração significativa da distrofina nos músculos do coração e do diafragma, que são importantes nesta doença”, disse Olson ao Guardian.

Os cientistas agora planejam extensos estudos para avaliar o impacto do tratamento em cães. Estes irão revelar se a correcção dos genes defeituosos melhora realmente os músculos dos animais e se os benefícios duram. Como o estudo foi pequeno e realizado em pouco tempo, é impossível saber quão eficaz a abordagem pode ser para aliviar a doença em humanos.

“Eu sinto que este procedimento é extremamente promissor com base nas nossas descobertas preliminares, mas é necessário mais trabalho para garantir a segurança e para determinar a durabilidade a longo prazo da expressão da distrofina”, disse Olson. Olson disse: “A rapidez com que ele pode ser testado em humanos depende dos resultados dos próximos estudos a longo prazo em cães que avaliarão cuidadosamente a eficácia e segurança do procedimento.

“Se tudo continuasse bem, poderíamos ser capazes de antecipar a mudança para um ensaio em humanos em poucos anos, mas a cautela é fundamental”, disse Olson.

Kate Adcock, diretora de pesquisa e inovação da Muscular Dystrophy UK disse que era excitante ver avanços na edição de genes aplicados à distrofia muscular de Duchenne, mas advertiu que havia limites para o estudo.

“O tamanho da amostra era pequeno e a duração do estudo muito curta para saber se a edição de genes era segura e eficaz”, disse ela. “Embora pareça ter impulsionado amplamente a produção de distrofina, o que é fundamental para enfrentar essa condição, a equipe não estava procurando registrar melhorias na função. O próximo passo será conduzir estudos maiores e a longo prazo para ver se a abordagem de edição de genes ajuda a retardar a progressão da condição e melhorar a força muscular.

“Isto não será uma cura, mas isso não deve obscurecer que este é um passo fundamental para provar que a tecnologia Crispr-Cas9 pode funcionar para Duchenne.”

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