Estrutura placentária, função e transferência de drogas

A placenta humana é um órgão complexo que actua como interface entre a mãe e o feto. Suas funções são: No final dos anos 50 e início dos anos 60, a série devastadora de defeitos de nascença induzidos pela talidomida aumentou a consciência do estado imperfeito da placenta como uma barreira à transferência de drogas. Pesquisas subsequentes procuraram elucidar a natureza precisa e os mecanismos da passagem transplacentária de drogas. Também tem havido um interesse crescente no uso deliberado de drogas administradas por via materna destinadas a cruzar a placenta e a proporcionar efeitos terapêuticos sobre o feto.

• troca de gases e transferência de nutrientes e resíduos entre o plasma materno e fetal;

• transferência de imunidade por transferência de imunoglobulinas da mãe para o feto;

• segregação de hormônios importantes para o crescimento e desenvolvimento fetal.

Este artigo revê a estrutura e funções-chave da placenta. Também resume o nosso entendimento actual da transferência de fármacos para a placenta, particularmente de fármacos usados para anestesia e analgesia na gravidez.

Estrutura placentária

A placenta é um órgão em forma de disco que fornece a única ligação física entre a mãe e o feto. Durante a gravidez, a placenta cresce para proporcionar uma superfície cada vez maior para a troca materno-fetal. A prazo, a placenta pesa quase 500 g, tem um diâmetro de 15-20 cm, uma espessura de 2-3 cm, e uma superfície de quase 15 m2.1

A unidade estrutural básica da placenta é a vilosidade coriónica. As vilosidades são projeções vasculares do tecido fetal circundadas pelo córion. O córion consiste em duas camadas celulares: a externa syncytiotrophoblast que está em contato direto com o sangue materno dentro do espaço intervilar, e a interna cytotrophoblast. O espaço intervilar é uma grande extensão cavernosa na qual as vilosidades alcançam.2 À medida que as vilosidades amadurecem, há uma redução acentuada no componente citotrofoblasto, de modo que, a termo, apenas uma única camada de syncytiotrophoblast separa o sangue materno do endotélio capilar fetal.3

O suprimento de sangue materno para o útero é através das artérias uterinas e ovarianas que formam as artérias arqueadas, e das quais as artérias radiais penetram no miométrio. As artérias radiais dividem-se então em artérias espirais que fornecem o espaço intervilloso, banhando as vilosidades coriónicas em sangue materno. A pressão é de cerca de 80-100 mm Hg nas artérias uterinas, 70 mm Hg nas artérias espirais e apenas 10 mm Hg dentro do espaço intervilloso. Duas artérias umbilicais provenientes das artérias ilíacas internas do feto transportam o sangue fetal desoxigenado através do cordão umbilical até à placenta. As artérias umbilicais dividem-se em artérias coriónicas e terminam como capilares dentro das vilosidades. As substâncias no sangue materno passam do espaço intervilar através do sincitotrópico, tecido conjuntivo fetal e o endotélio dos capilares fetais para o sangue fetal. Os capilares fetais drenam para veias coriónicas que esvaziam para uma única veia umbilical2 (Fig. 1).

O fluxo sanguíneo uterino materno a termo é ∼600 ml min-1, 80% do qual passa para a placenta. Não há autorregulação na circulação uteroplacentária e portanto o fluxo está diretamente relacionado com a pressão média de perfusão uterina e inversamente relacionado com a resistência vascular uterina. O fluxo sanguíneo na circulação uteroplacentária pode consequentemente ser reduzido pela hipotensão materna e pelo aumento da pressão uterina durante as contracções uterinas. Como as artérias uteroplacentárias contêm receptoresadrenérgicos α, a estimulação simpática (por exemplo, por drogas vasopressoras) pode levar à vasoconstrição da artéria uterina.2

Funções da placenta

Troca gasosa

Os pulmões fetais não participam da troca gasosa enquanto estão no útero, portanto a placenta é totalmente responsável pela transferência de oxigénio e dióxido de carbono de e para o feto em desenvolvimento.

Oxigénio

Oxigénio é uma pequena molécula que atravessa prontamente a placenta por difusão passiva. A transferência de oxigênio depende principalmente do gradiente de pressão parcial de oxigênio entre o sangue materno no espaço intervilar e o sangue fetal nas artérias umbilicais (∼4 kPa).

A transferência de oxigênio para o feto é aumentada pelo efeito Bohr. Na interface materno-fetal, o sangue materno absorve dióxido de carbono e torna-se mais acidótico. Isto causa uma mudança na curva de dissociação da oxi-hemoglobina materna que favorece a liberação de oxigênio para o feto. Ao mesmo tempo, o sangue do feto liberta dióxido de carbono e torna-se mais alcalótico. Isto leva a um deslocamento para a esquerda da curva fetal, favorecendo a absorção de oxigénio pelo feto. Este fenômeno é chamado de “efeito duplo Bohr”. A transferência de oxigênio da mãe para o feto também é favorecida pela presença de hemoglobina fetal que desloca a curva de dissociação da oxihemoglobina fetal mais para a esquerda.3

Dióxido de carbono

Dióxido de carbono também atravessa a placenta prontamente por difusão passiva. A transferência do feto para a mãe depende principalmente do gradiente parcial de pressão de dióxido de carbono entre o sangue fetal nas artérias umbilicais e o sangue materno no espaço intervilar (∼1.8 kPa).

A transferência de dióxido de carbono do feto para a mãe é facilitada pelo efeito Haldane (o aumento da capacidade do sangue desoxigenado de transportar dióxido de carbono comparado com o sangue oxigenado). Como o sangue materno libera oxigênio (produz desoxi-hemoglobina), é capaz de transportar mais dióxido de carbono como bicarbonato e carbaminohaemoglobina. Ao mesmo tempo, como o sangue fetal absorve oxigênio para formar a oxiemoglobina, ele tem menor afinidade com o dióxido de carbono e, portanto, libera dióxido de carbono para a mãe. A combinação destes dois eventos é chamada de ‘Duplo Efeito Haldano’.3

Transferência Metabólica

Glucose

O feto tem muito pouca capacidade de gluconeogênese, portanto a glicose materna forma a sua principal fonte de energia. A difusão passiva de glicose através da placenta é insuficiente para atender as necessidades do feto e, portanto, a difusão facilitada usando uma variedade de transportadores de glicose é necessária.4,5

Aminoácidos

Aminoácidos para síntese de proteína fetal são transferidos da mãe para o feto por transporte ativo. Existem várias proteínas transportadoras específicas para aniônicos, catiônicos e aminoácidos neutros. Muitas dessas proteínas co-transportam aminoácidos com sódio: o transporte do sódio para baixo em seu gradiente de concentração arrasta os aminoácidos para as células.4,5

Ácidos gordos

Ácidos gordos são importantes para a síntese de compostos envolvidos na sinalização celular (ex. prostaglandinas e leucotrienos), e para a produção de fosfolipídios fetais, membranas biológicas, e mielina. A lipoproteína lipase, uma enzima que cliva as lipoproteínas em ácidos gordos livres, está localizada na superfície materna da placenta.4 Os ácidos gordos livres e o glicerol são transferidos da mãe para o feto principalmente por simples difusão, mas também através do uso de proteínas de ligação aos ácidos gordos.4,5

Electrolitos, vitaminas e água

Iões de sódio e cloreto são transferidos principalmente através da placenta por difusão passiva, embora o transporte activo possa ter um papel. Os íons cálcio, ferro e vitaminas são transferidos por transporte ativo mediado por portadores. A água move-se por difusão simples de acordo com os gradientes de pressão hidrostática e osmótica. Certas proteínas do canal de água no trofoblasto podem ajudar a sua passagem.6

Função endócrina

A placenta é um órgão endócrino que produz um número importante de hormônios peptídeos e esteróides.

Gonadotropina coriônica humana

Gonadotropina coriônica humana (HCG) é um hormônio glicoproteico produzido no início da gravidez pelo sinciotrofoblasto. Picos de produção em ∼8 semanas de gestação. O HCG estimula o corpo lúteo a secretar progesterona que é necessária para manter a viabilidade da gravidez.6 A detecção do HCG na urina forma a base de kits de testes de gravidez comerciais.

Lactogênio placentário humano

Lactogênio placentário humano (HPL) também é produzido pelo sinciotrofoblasto. Ele reduz a sensibilidade materna à insulina, levando a um aumento dos níveis de glicose no sangue materno. Ele estimula a produção de surfactante pulmonar fetal e a síntese de hormônios adrenocorticotróficos e ajuda a promover o desenvolvimento mamário materno para a produção de leite.6 O HPL converte a mãe de usuário principal de carboidratos em usuário de ácidos graxos, poupando assim glicose para o feto.

Variante do hormônio de crescimento humano

Variante do hormônio de crescimento humano é produzido pelo sinciotrofoblasto e afeta o crescimento da própria placenta. Também estimula a gluconeogénese materna e a lipólise, optimizando a disponibilidade de nutrientes para o feto em desenvolvimento.6

Estrogénios e progesterona

Até ao final da oitava semana de gestação, o corpus luteum segrega progesterona. A placenta assume gradualmente este papel e a produção de progesterona aumenta até pouco antes do parto. A progesterona é importante na prevenção das contracções uterinas e do início do trabalho de parto. Os estrogénios estimulam o crescimento e desenvolvimento uterino das glândulas mamárias.

Função imunológica

Embora a maioria das proteínas seja demasiado grande para atravessar a barreira placentária, os anticorpos IgG maternais podem atravessar da mãe para o feto por pinocitose para proporcionar imunidade passiva nos primeiros meses de vida. A sinciotrofoblasto possui receptores para os fragmentos de Fc de IgG; a IgG ligada é então endocitose em uma vesícula antes de ser liberada por exocitose no sangue fetal.2 Esta transferência começa no início da gestação e aumenta exponencialmente no terceiro trimestre.7 Anticorpos que causam distúrbios autoimunes maternos (por exemplo, miastenia gravis) também podem atravessar a placenta e afetar o feto.2

Transferência de fármacos placentários

A maioria dos fármacos eventualmente atravessará a placenta para alcançar o feto. Em alguns casos, esta transferência transplacentária pode ser benéfica e os fármacos podem ser deliberadamente administrados à mãe de modo a tratar condições fetais específicas. Por exemplo, esteróides podem ser administrados à mãe para promover a maturação pulmonar fetal e drogas cardíacas para controlar arritmias fetais.

No entanto, a passagem transplacentária de drogas também pode ter efeitos prejudiciais sobre o feto, incluindo teratogenicidade ou comprometimento do crescimento e desenvolvimento fetal. O maior risco de efeitos adversos das drogas sobre o feto é provavelmente durante a organogênese, que ocorre no primeiro trimestre. Os efeitos das drogas sobre o feto podem ser diretos ou mediados pela alteração do fluxo sanguíneo uteroplacentário.

Três tipos de transferência de fármacos através da placenta são reconhecidos:8

• Transferência completa (fármacos tipo 1): por exemplo, tiopental

  • Os fármacos que exibam este tipo de transferência atravessarão rapidamente a placenta com concentrações farmacologicamente significativas que se equilibram no sangue materno e fetal.

• Exceder a transferência (medicamentos do tipo 2): por exemplo, cetamina

  • Estes medicamentos atravessam a placenta para atingir maiores concentrações no sangue materno.

    • Estes fármacos são incapazes de atravessar completamente a placenta, resultando em concentrações mais elevadas no sangue materno em comparação com o sangue fetal.

  Mecanismos de transferência de fármacos

  Drogas que se transferem do sangue materno para o fetal devem ser transportadas para o espaço intervilar e passar através da sinco-tirofoblasto, tecido conjuntivo fetal, e endotélio dos capilares fetais. A barreira limitadora da taxa de transferência de fármacos para a placenta é a camada de células sinciotrofoblastos que cobre as vilosidades. Os factores que afectam a transferência de fármacos através da placenta estão listados na Tabela 1.

  Tabela 1

  Sumário de fatores que afetam a transferência de drogas através da placenta

  Físico

  Área da superfície placentária

  Espessura placentária

  pH do sangue materno e fetal

  Placentário metabolismo

  Fluxo de sangue uteroplacentário

  Presença de transportadores de drogas placentárias

  Farmacológicos

  Peso molecular do medicamento

  Solubilidade lipídica

  pKa

  Ligação de proteínas

  Gradiente de concentração através da placenta

  Físico

  Área da superfície placentária

  Espessura placentária

  pH do sangue materno e fetal

  Metabolismo placentário

  Fluxo sanguíneo uteroplacentário

  Presença de fármaco placentário Transportadores

  Farmacológicos

  Peso molecular da droga

  Solubilidade lipídica

  pKa

  Ligação de proteínas

  Gradiente de concentração através da placenta

  Tabela 1

  Sumário de fatores que afetam a transferência de drogas através da placenta

  Físico

  Área de superfície placentária

  Espessura placentária

  pH do sangue materno e fetal

  Metabolismo placentário

  Sangue uteroplacentário fluxo

  Presença de transportadores de drogas para a placenta

  Farmacologia

  Peso molecular da droga

  Solubilidade lipídica

  pKa

  Ligação de proteínas

  Gradiente de concentração através da placenta

  Físico

  Área de superfície placentária

  Espessura placentária

  pH do sangue materno e fetal

  Metabolismo placentário

  Fluxo de sangue uteroplacentário

  Presença de transportadores de drogas placentárias

  Farmacológica

  Peso molecular do fármaco

  Solubilidade lipídica

  pKa

  Ligação de proteínas

  Gradiente de concentração através da placenta

  Existem quatro mecanismos principais de transferência de fármacos através da placenta9 (Fig. 2).

  Fig 2

  Diagrama mostrando mecanismos de transferência de drogas através da placenta (a, difusão simples; b, difusão facilitada usando um portador; c, transporte ativo usando ATP; d, pinocitose; BM, membrana basal do syncytiotrophoblast; MVM, membrana microvillosa do syncytiotrophoblast) (adaptado de um diagrama em Desforges e Sibley4 com permissão do International Journal of Developmental Biology).

  Fig 2

  Diagrama mostrando mecanismos de transferência de drogas placentárias (a, difusão simples; b, difusão facilitada usando um portador; c, transporte ativo usando ATP; d, pinocitose; BM, membrana basal do syncytiotrophoblast; MVM, membrana microvillosa do syncytiotrophoblast) (adaptado de um diagrama em Desforges e Sibley4 com permissão do International Journal of Developmental Biology).

  Simples diffusion: e.g. midazolam e paracetamol

  Muitas drogas (especialmente drogas tipo 1) atravessam a placenta por este mecanismo. A transferência é transcelularmente através da camada sinciotrofoblasto ou paracelularmente através de canais de água incorporados na membrana.10 A difusão não requer entrada de energia mas depende de um gradiente de concentração através da placenta com droga movendo-se passivamente de áreas de alta para baixa concentração.

  A transferência de drogas que se difundem passivamente da mãe para o feto é governada pela lei de Fick da difusão.3 Isto afirma que a taxa de difusão por unidade de tempo é diretamente proporcional à área da superfície da membrana (placenta) e ao gradiente de concentração através dela, e inversamente proporcional à espessura da membrana:

  Q=k×SA×(C1-C2)d

  onde Q é a taxa de difusão do fármaco através da placenta por unidade de tempo, k a constante de difusão, SA a área superficial da membrana placentária, C1 a concentração materna do fármaco livre, C2 a concentração fetal do fármaco livre, e d a espessura da membrana placentária.

  Na placenta normal, a área de superfície vil e o fluxo sanguíneo para a placenta aumentam com a gestação. As membranas placentárias também se diluem e a camada de citotrofoblasto desaparece quase completamente. Estas alterações aumentam a difusão passiva de fármacos e nutrientes para o feto em crescimento. Os processos infecciosos que afectam a placenta podem resultar num aumento da espessura das membranas placentárias o que irá reduzir a difusão passiva através delas.

  A constante de difusão, k, incorpora várias propriedades físico-químicas dos fármacos. Estas incluem:

  • Peso molecular

    Drogas com um peso molecular de <500 Da facilmente difusas através da placenta. A maioria das drogas usadas na prática anestésica tem peso molecular <500 Da.

  • Solubilidade lipídica

    Moléculas lipofílicas difundem-se prontamente através das membranas lipídicas, das quais a placenta é uma.

  • grau de ionização

    Apenas a fração não ionizada de uma droga parcialmente ionizada atravessa a membrana placentária. O grau de ionização de uma droga depende da sua pKa e do pH do sangue materno. A maioria das drogas usadas na prática anestésica são pouco ionizadas no sangue e, portanto, difundem-se facilmente através da placenta. A excepção são os agentes bloqueadores neuromusculares que são altamente ionizados e, portanto, a sua transferência é insignificante. Se o pH do sangue materno mudar (por exemplo, no parto) então podem ocorrer alterações no grau de ionização e transferência do fármaco.

  • Ligação de proteínas

    Fármacos que são ligados a proteínas não se difundem através da placenta; apenas a porção livre e não ligada de um fármaco está livre para atravessar as membranas celulares. A ligação protéica é alterada em várias condições patológicas. Por exemplo, baixa albumina sérica na pré-eclâmpsia resultará numa maior proporção de fármacos não ligados e, portanto, promoverá a transferência de fármacos através da placenta.

  Difusão facilitada: por exemplo, cefalosporinas e glicocorticóides

  Drogas estruturalmente relacionadas com compostos endógenos são frequentemente transportadas por difusão facilitada. Este tipo de transporte necessita de uma substância transportadora dentro da placenta para facilitar a transferência através dela. Novamente, a entrada de energia não é necessária uma vez que a transferência de drogas ocorre num gradiente de concentração mais baixo. A difusão facilitada será inibida se as moléculas portadoras ficarem saturadas tanto pela droga como por substratos endógenos que competem pelo seu uso.8

  Transporte ativo: por exemplo, norepinefrina e dopamina

  Transporte ativo utiliza energia, geralmente na forma de ATP, para transportar substâncias contra uma concentração ou gradiente eletroquímico. O transporte é mediado por portadores e saturável e há competição entre as moléculas relacionadas. Os transportadores de drogas activas estão localizados tanto no lado materno como no fetal das membranas placentárias e podem transportar drogas da mãe para o feto e vice-versa.

  Foi identificada uma ampla gama de transportadores ativos dentro da placenta e inclui p-glycoprotein (envolvidos na transferência de drogas incluindo digoxina, dexametasona, ciclosporina A, e agentes quimioterápicos como vincristina e vinblastina), e as proteínas multirresistentes 1-3 (envolvidas na transferência de drogas como metotrexato e inibidores de protease HIV).8,11 A expressão e distribuição dos transportadores de drogas dentro da placenta pode variar de acordo com a gestação.

  Pinocitose

  Na pinocitose, as drogas ficam completamente envolvidas em invaginações da membrana e são então liberadas no outro lado da célula. Muito pouco se sabe sobre este método de transferência e sobre as drogas que atravessam a placenta por este mecanismo.

  Transferência placentária de drogas anestésicas

  >

  Fármacos de indução

  Tiopental é o agente de indução mais usado em parturientes. É um ácido fraco altamente lipido-solúvel que é 61% de união a pH plasmático e 75% ligado à albumina plasmática. Atravessa rapidamente a placenta e é rapidamente limpo pelo recém-nascido após o parto.12 O Propofol também é muito lipídico solúvel e capaz de atravessar a placenta facilmente. Tem sido associado com depressão transitória de escores de Apgar e efeitos neurocomportamentais no neonato.

  Inhalation agents

  Anestésicos voláteis atravessam prontamente a placenta por serem altamente solúveis em lipídios e terem baixo peso molecular. Um intervalo prolongado entre dose-entrega resulta em maior transferência e, portanto, maior efeito sedativo sobre o neonato. O óxido nitroso também atravessa a placenta rapidamente. Hipóxia de difusão pode ocorrer em neonatos expostos ao óxido nitroso imediatamente antes do parto e, portanto, oxigênio suplementar pode ser necessário.

  Neuromuscular blocking agents

  Neuromuscular blocking agents are large, poorly lipid soluble, and highly ionized molecules. Eles atravessam a placenta muito lentamente e não apresentam problemas clínicos significativos para o neonato.13

  Opioides

  Todos os opiáceos atravessam a placenta em quantidades significativas. A meperidina é comumente usada durante o parto. É 50% ligada à proteína plasmática e atravessa a placenta prontamente. A absorção máxima pelos tecidos fetais ocorre 2-3 h após uma dose i.m. materna, e este é o momento em que a depressão respiratória neonatal é mais provável de ocorrer. Os efeitos prejudiciais podem durar 72 h ou mais após o parto e são atribuídos à meia-vida prolongada da meperidina e do seu metabolito, normeperidina, no neonato.14 A morfina é menos lipídica, mas devido à sua fraca ligação proteica, atravessa prontamente a placenta. O fentanil é muito lipídico solúvel e atravessa a placenta rapidamente. O remifentanil cruza a placenta mas é rapidamente metabolizado pelo feto e seu uso para analgesia do parto não tem sido associado com efeitos neonatais adversos.

  Agentes anestésicos locais

  Para que agentes anestésicos locais administrados epiduralmente possam afetar o feto, eles devem ser absorvidos pela circulação sistêmica antes da transferência placentária. Os anestésicos locais são bases fracas e têm graus relativamente baixos de ionização a pH fisiológico. A bupivacaína e a ropivacaína são altamente lipídicas, mas têm um alto grau de ligação protéica. Alguma absorção sistémica ocorre através dos grandes plexos epidurais venosos com subsequente transferência através da placenta por difusão simples. A lidocaína é menos lipídica que a bupivacaína mas tem um menor grau de ligação proteica, por isso também atravessa a placenta.

  Anestésicos locais podem acumular-se no feto devido à “armadilha iónica” se o feto se tornar acidótico. A armadilhagem iónica ocorre quando a diminuição do pH no feto produz um aumento da proporção de fármacos ionizados que depois não consegue atravessar a placenta.3

  Anticolinérgicos

  Transferência de fármacos anticolinérgicos através da placenta imita a transferência destes fármacos através da barreira hemato-encefálica. O glicopirrolato é um composto de amónio quaternário que é totalmente ionizado e por isso é mal transferido através da placenta. Atropina é uma amina terciária lipossolúvel que demonstra uma transferência placentária completa.15

  Neostigmina

  Neostigmina é um composto de amónio quaternário mas é uma pequena molécula que é capaz de atravessar a placenta mais rapidamente que o glicopirrolato.13 Em alguns casos em que a neostigmina tem sido usada com glicopirrolato para reverter o bloqueio neuromuscular não-despolarizante na gravidez, tem sido relatada bradicardia fetal profunda.13,15 Consequentemente, para anestesia geral na gravidez em que o bebé deve permanecer no útero, pode ser aconselhável o uso de neostigmina com atropina e não com glicopirrolato.

  Benzodiazepinas

  Benzodiazepinas são altamente lipídicas e solúveis e, portanto, apresentam rápida e completa difusão através da placenta.

  Drogas vasoativas

  Simpaticomiméticos como efedrina e fenilefrina são comumente usados para tratar hipotensão materna durante a anestesia regional. A efedrina aumenta a pressão arterial materna principalmente pelo aumento do débito cardíaco através dos receptores cardíacos β-1, com uma menor contribuição da vasoconstrição através da estimulação dos receptores α-1. Tem efeitos mínimos no fluxo sanguíneo uteroplacentário. Atravessa prontamente a placenta e tem demonstrado estar associada a uma diminuição do pH arterial umbilical, provavelmente através da estimulação de um aumento da taxa metabólica fetal. A fenilefrina aumenta a pressão arterial materna por vasoconstrição através do seu efeito directo sobre os receptores α-1. Foi demonstrado que previne a hipotensão materna sem causar acidose fetal, quando combinada com infusão rápida de cristalóide imediatamente após a injeção de anestésico espinhal.16

  Sumário

  A placenta é um órgão notável que desempenha um papel vital para garantir o crescimento e desenvolvimento satisfatório do feto. Mais pesquisas são necessárias para aumentar nossa compreensão dos mecanismos moleculares da transferência transplacentária de drogas, e as formas pelas quais as drogas podem ter impacto na saúde e bem-estar fetal.

  Declaração de interesse

  Nenhum declarado.

  1

  Mais

  KL

  ,

  Persaud

  TVN

  .

  A placenta e as membranas fetais

  ,

  O ser humano em desenvolvimento: Embriologia Clinicamente Orientada

  ,

  2008

  Filadélfia

  Saunders Elsevier Inc.

  (pg.

  110

  –

  44

  )

  >

  2

  Power

  I

  ,

  Kam

  P

  .

  Fisiologia materna e neonatal

  ,

  Princípios de Fisiologia para o Anestesista

  ,

  2011

  Londres

  Arnold

  (pg.

  345

  –

  64

  )

  3

  Mushambi

  MC

  Pinnock

  C

  ,

  Lin

  T

  ,

  Smith

  T

  .

  Fisiologia da gravidez

  ,

  Fundamentais de Anestesia

  ,

  2002

  Londres: Greenwich Medical Media Ltd

  (pg.

  511

  –

  27

  )

  4

  >Desforges

  >M

  ,

  Sibley

  CP

  Suprimento de nutrientes placentários e crescimento fetal

  ,

  Int J Dev Biol

  ,

  2010

  , vol.

  54

  (pg.

  377

  –

  90

  )

  5

  Knipp

  GT

  Audu

  KL

  ,

  Soares

  MJ

  .

  Transporte de nutrientes através da placenta

  ,

  Adv Drug Deliv Rev

  ,

  1999

  , vol.

  38

  (pg.

  41

  –

  58

  )

  6

  Gude

  NM

  ,

  Roberts

  CT

  ,

  Kalionis

  B

  ,

  King

  RG

  .

  Crescimento e função da placenta humana normal

  ,

  Reserva de braços

  ,

  2004

  , vol.

  114

  (pg.

  3979

  –

  407

  )

  7

  >Malek

  A

  Passagem de anticorpos IgG em associação com a função placentária e doenças imunológicas na gravidez humana

  ,

  Expert Rev Clin Immunol

  ,

  2013

  , vol.

  9

  (pg.

  235

  –

  49

  )

  >

  8

  Pacifici

  GM

  ,

  Nottoli

  R

  .

  Transferência placentária de medicamentos administrados à mãe

  ,

  Clin Pharmacokinet

  ,

  1995

  , vol.

  28

  (pg.

  235

  –

  69

  )

  9

  >Van der Aa

  EM

  ,

  Peereboom-Stegeman

  JHJ

  ,

  Noordhoek

  J

  ,

  Gribnau

  FWJ

  ,

  Russel

  FGM

  Mecanismos de transferência de drogas através da placenta

  ,

  Pharm World Sci

  ,

  1998

  , vol.

  20

  (pg.

  139

  –

  48

  )

  10

  Audus

  KL

  Entrega de medicamentos de controlo na placenta

  ,

  Eur J Pharm Sci

  ,

  1999

  , vol.

  8

  (pg.

  161

  –

  5

  )

  >

  11

  Eshkoli

  >T

  ,

  Sheiner

  E

  ,

  Ben-Zvi

  Z

  ,

  Feinstein

  V

  ,

  Holcberg

  G

  .

  Transporte de drogas através da placenta

  ,

  Curr Pharm Biotechnol

  ,

  2011

  , vol.

  12

  (pg.

  707

  –

  14

  )

  12

  Valtonen

  M

  Kanto

  J

  ,

  Rosenberg

  P

  .

  Comparação de propofol e thiopentone para indução anestésica para cesariana eletiva

  ,

  Anaestesia

  ,

  1989

  , vol.

  44

  (pg.

  758

  –

  62

  )

  >13

  Reynolds

  F

  Transferência de enxerto através do termo placenta

  ,

  Reserva trofoblástica

  ,

  1998

  , vol.

  12

  (pg.

  239

  –

  55

  )

  14

  Reynolds

  >F

  .

  Anestesia laborativa e o bebé: boa notícia não é notícia

  ,

  Int J Obstet Anesth

  ,

  2011

  , vol.

  20

  (pg.

  38

  –

  50

  )

  15

  >Clark

  RB

  ,

  Castanho

  MA

  ,

  Lattin

  DL

  .

  Neostigmina, atropina e glicopirrolato: a neostigmina atravessa a placenta?

  ,

  Anestesiologia

  ,

  1996

  , vol.

  84

  (pg.

  450

  –

  2

  )

  16

  Kee

  WDN

  Khaw

  KS

  ,

  Ng

  F

  .

  Prevenção de hipotensão durante raquianestesia para cesariana: uma técnica eficaz usando a combinação de infusão de fenilefrina e coidratação cristalóide

  ,

  Anestesiologia

  ,

  2005

  , vol.

  103

  (pg.

  744

  –

  50

  )