Farmacodinâmica: Upregulação e Desregulação, Curvas de Dose-Resposta e Mais

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Imagem : “334 ” de Evan Blaser. Licença: CC BY-SA 2.0

Definições importantes para entender farmacodinâmica

Receptores

Um receptor é aquele componente (macromolécula) de uma célula (na ou dentro da célula) que interage com a droga, e esta interação leva a uma cadeia de eventos que alteram a atividade da célula.

Effectores

Effectores são moléculas que actuam em resposta à droga (ou, mais precisamente, ao complexo receptor da droga) e participam na referida cadeia de eventos intracelulares que conduzem aos efeitos da droga.

Afinidade

Afinidade é a medida da força da ligação entre a droga e o seu receptor. A afinidade de uma droga com seu receptor ajuda a determinar a dose da droga: baixa afinidade indicaria a necessidade de uma dose mais alta para formar complexos receptores suficientes que levariam a um efeito significativo (ver figura).

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Selectividade

Selectividade é a preferência da droga por um receptor ou seu subtipo (em comparação com outros receptores ou outros subtipos). Em outras palavras, é a capacidade do fármaco de produzir um efeito farmacológico sobre outros. Se um fármaco for selectivo, de preferência ligar-se-á a um receptor, mas pode ligar-se a outros, aumentando a sua concentração. Por exemplo, o verapamil normalmente bloqueia os canais Ca-, mas pode bloquear os canais Na- em altas concentrações.

Especificidade

Especificidade é a capacidade do fármaco de se ligar a apenas um receptor. Atropina é tecnicamente específica porque age apenas em receptores de acetilcolina (ACh). Entretanto, a atropina não é seletiva porque se liga a todos os subtipos e causa uma miríade de efeitos farmacológicos.

Agonismo

Quando o medicamento interage com o receptor para produzir uma série de eventos que levam a um efeito farmacológico, ele é chamado de agonismo. Por exemplo, a isoprenalina é um agonista adrenorreceptor β.

Antagonismo

Quando a droga interage com o receptor mas não produz nenhuma série de eventos, “bloqueando” assim a ação potencial (física ou química), ela é chamada de antagonismo. Por exemplo, propranolol é um antagonista adrenoreceptor β.

Antagonistas podem ser competitivos (ligando-se reversivelmente ao receptor) ou não competitivos (ligando-se irreversivelmente ao receptor ou alterando alostericamente a conformação da proteína/enzima). A ação de um inibidor competitivo pode ser revertida pelo aumento da concentração do agonista, enquanto não é o caso dos inibidores não competitivos.

Synergism

Quando a ação de um medicamento é aumentada quando administrado na presença de outro medicamento, é chamado de sinergism. Exemplos são aspirina e paracetamol.

Eficácia

Eficácia é a propriedade da droga para produzir o efeito biológico (desejado). A eficácia é frequentemente usada ao comparar ou avaliar drogas em ensaios clínicos.

Potência

A potência é a concentração de uma droga necessária para produzir um efeito de intensidade especificada.

• É normalmente calculada como a concentração (ou dose) necessária para produzir 50% do efeito máximo da droga (CE>50).
• EC50 é usada apenas em estudos in-vitro. Quando a potência de um medicamento é medida em uma população (estudos com animais ou populações humanas), é usado outro parâmetro chamado mediana da dose efetiva ou ED50. ED50 é a dose que produz o efeito desejado (tipicamente, um efeito quântico) em 50% da população.

Ao aplicar estes conceitos a ambientes clínicos, a potência indica apenas a dose do fármaco, enquanto que a eficácia indica a magnitude da resposta (independentemente da dose).

Excreção

Excreção é a remoção irreversível do fármaco do corpo. A excreção ocorre principalmente do fígado e dos rins, mas outros órgãos (por exemplo, pulmões) também podem estar envolvidos.

Eliminação

Eliminação é o processo de inativação do fármaco com/sem remoção real do corpo. A eliminação pode ocorrer devido à excreção ou metabolismo/biotransformação do fármaco. Assim, enquanto a eliminação é mera inativação do fármaco, a excreção é a transferência física do fármaco (ativo ou inativo) da circulação para os fluidos de excreção, tais como urina e bílis.

Receptores e Efeitores

Receptores

Existem cinco tipos básicos de receptores transmembrana, que agem, após ligação à droga ou ao ligante, de diferentes formas (ver figuras).

1. Receptores intracelulares: São receptores de proteínas que requerem a droga para atravessar a membrana plasmática; portanto, a droga precisa ser lipofílica. Os esteróides, por exemplo, agem por este mecanismo.
2. Enzimas transmembranas: Uma droga liga-se ao componente extracelular deste receptor, que activa uma reacção enzimática no componente intracelular.
3. Tirosina quinase: Quando um medicamento se liga ao componente extracelular deste receptor, leva à dimerização das duas partes do receptor intracelular. Esta dimerização ativa as enzimas tirosina quinase, levando assim à fosforilação das moléculas de tirosina nas proteínas alvo. As hormonas de crescimento e os interferões actuam através dos receptores JAK-STAT-kinase.
4. Canais iónicos de ligação: Estes canais de íons são ligados, ou seja, são fechados até que o receptor se ligue à droga, o que então permite a passagem de íons específicos. Por exemplo, drogas que estimulam os receptores GABA nos neurônios causam influxo de cloro (levando à hiperpolarização e, portanto, inibição).
5. receptores acoplados à proteína G: Similar aos receptores de tirosina cinase, a ligação entre o receptor e o receptor leva à interação da proteína G com o receptor. Esta proteína G ativada então leva à resposta farmacológica desejada através de uma ou uma série de moléculas efetoras ou segundos mensageiros. Os receptores acoplados à G-proteína são tipos comuns de receptores no corpo.

Effectores

Transdução de sinal

Um fármaco, quando se liga ao receptor (extracelularmente), actua como um “sinal” para o evento ou eventos subsequentes (intracelularmente) que eventualmente levam à resposta farmacológica. Esta transmissão do sinal é chamada transdução de sinal, e a cadeia intracelular de eventos que estão envolvidos neste processo é chamada cascatas de transdução de sinal.

Um número de moléculas (chamadas segundos mensageiros) podem estar envolvidas nessas cadeias de eventos. A função das cascatas é amplificar o sinal da droga. Como mencionado anteriormente, os receptores acoplados à proteína G atuam através dos segundos mensageiros. Uma proteína G contém uma subunidade α que liga o trifosfato de guanosina (GTP) e as subunidades β e γ que ancoram a proteína na membrana.

• A subunidade α dissocia-se com as outras duas após a ligação do receptor do fármaco, e os dois complexos dissociados podem ligar-se a outras enzimas para gerar as cascatas.
• Um mecanismo comum é a ligação da subunidade α à enzima adenylyl ciclase e ativá-la, o que faz com que o ATP na célula seja convertido em AMP cíclico (cAMP). (A ativação é causada pelo tipo Gs de proteína G; Gi inibe a adenil ciclase). O aumento das concentrações de fosfato inorgânico pode ligar-se ao alvo ou a outras moléculas de efeito intermediário através da fosforilação das proteínas.

Outros exemplos de segundos mensageiros são o diacilglicerol (DAG), o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), ambos ativados pela proteína Gq tipo G; como os receptores da proteína G usam a fosforilação como mecanismo de ação, eles são frequentemente suscetíveis ao fenômeno de dessensibilização.

Upregulação e Downregulation

Upregulação

Upregulação (i.e, aumento no número) de receptores ocorre quando a actividade do receptor é inferior ao normal (por exemplo, devido à administração a longo prazo de um antagonista). Por exemplo, a administração de beta-bloqueadores upregula β adrenoreceptores. Assim, se os beta-bloqueadores são abruptamente interrompidos, pode causar hipertensão de retorno devido à estimulação súbita de um grande número de adrenorreceptores β.

Downregulation

Downregulation (ou seja, diminuição do número) é o inverso da upregulação. Ocorre devido à administração repetida ou a longo prazo de um agonista. Junto com a desregulação, também pode ocorrer dessensibilização do receptor para o fármaco. Esta é uma alteração físico-química no receptor que o torna não responsivo à droga; isto também é chamado taquifilaxia e é visto no uso de drogas crônicas, por exemplo.

Curvas de Dose/Resposta

Quando a resposta da droga é plotada contra sua dose, mostra uma curva hiperbólica; se o log da dose (log) é usado, uma curva sigmoidal é vista.

Esta curva pode ser usada para detectar a concentração efetiva (ou dose) do fármaco no qual 50% da resposta máxima (EC50) do fármaco é obtida. Como mencionado anteriormente, o EC50 é usado para calcular/comparar a potência do fármaco.

Emax é a concentração (mínima) na qual o efeito máximo do fármaco é observado. No Emax, todos os receptores são ocupados pelo fármaco.

Curvas de Ligação

Quando o estado de ligação dos receptores (% dos receptores ligados) é plotado contra a concentração do fármaco (ou log), mostra uma curva hiperbólica (ou sigmoidal) semelhante.

Usando este gráfico, podemos calcular a concentração efetiva na qual 50% dos receptores são ligados (Kd). Kd mostra a afinidade de ligação da droga – alto valor de Kd indica que uma alta concentração da droga é necessária para ligar 50% dos receptores, indicando baixa afinidade.

Bmax é a ligação máxima da droga. É a concentração, expressa como picomoles por mg de proteína, na qual todos os receptores específicos estão ligados ao fármaco. Como resultado, Bmax pode ser usado para calcular a densidade do local receptor em uma determinada preparação.

Spare Receptors

Quando um agonista se liga a um receptor, ele pode produzir uma série de eventos que eventualmente levam à resposta farmacológica. Esta série de eventos pode amplificar o efeito do medicamento de tal forma que apenas uma quantidade relativamente pequena de complexos fármacos-receptores pode ser necessária para levar a uma resposta máxima. Neste caso, quando a resposta máxima é vista, uma percentagem dos receptores permanece desocupada pelo fármaco. Esses receptores são chamados receptores sobressalentes.

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Receptores separados, pelo menos teoricamente, aumentam a sensibilidade do fármaco.

Toxicidade, Curvas de Toxicidade e Razão Terapêutica

Efeitos adversos de um fármaco são geralmente dose-dependentes. Para investigar a eficácia e toxicidade do fármaco, os seus efeitos são testados numa população e traçados contra a concentração ou dose. Curvas sigmóides (se concentrações logarítmicas forem tomadas no eixo X) são obtidas, e podem refletir os efeitos observados.

Por exemplo, na figura seguinte, um agente sedativo/hipnótico mostra a ação do sedativo em uma determinada faixa de concentração e a morte além dessa faixa. A dose (ou concentração) em que a droga mostra o efeito desejado (sedação) em 50% da população é ED50.

A dose (ou concentração) em que a droga mostra os efeitos tóxicos (por exemplo, depressão respiratória) em 50% da população é TD50. A dose (ou a concentração) em que a droga mostra o efeito letal (morte) em 50% da população é LD50. (Isto é usado para experiências em animais.)

A janela terapêutica é a gama de dose entre a concentração mínima efectiva e a concentração mínima tóxica. Índice terapêutico (TI) é definido como a relação entre o TD50 e ED50 ou TI=TD50/ED50.

• Por vezes também é chamado como a relação terapêutica.
• Quando um medicamento tem uma TI baixa, significa que aumentar a sua dose pode facilmente produzir efeitos tóxicos (ou letais).
• Os antidepressivos tricíclicos e o lítio, por exemplo, têm uma TI baixa, pelo que a sua dose deve ser monitorizada com muito cuidado nos pacientes. A Imipramina, por exemplo, pode ser fatal se administrada em 5-6 vezes a dose máxima diária.
• Quanto maior a TI, mais segura a droga (exemplo: penicilina).