REVISÃO ARTIGO
Fibrose cística em adultos: aspectos diagnósticos e terapêuticos*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna da Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil
IIProfessor Adjunto do Departamento de Pediatria e Puericultura da Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil
Correspondência a
ABSTRACT
A partir do momento em que é considerada uma doença infantil, a fibrose cística é agora também uma doença dos adultos. O aumento da longevidade tem resultado no envelhecimento da população de fibrose cística. Os consequentes problemas médicos relacionados à idade entre adultos com fibrose cística têm aumentado as necessidades de cuidados médicos. Essas necessidades estão sendo atendidas por um número crescente de pneumologistas não pediátricos e outros especialistas não pediátricos. O objetivo desta revisão foi resumir o conhecimento atual sobre diagnóstico e tratamento na fibrose cística adulta. Na maioria dos casos, o diagnóstico é sugerido por manifestações de doença sinopulmonar crônica e insuficiência pancreática exócrina. O diagnóstico é confirmado por um resultado positivo no teste de suor. Os pacientes adultos podem, entretanto, apresentar suficiência pancreática e características clínicas atípicas, às vezes em combinação com os resultados do teste de suor normal ou limítrofe. Nesses casos, a identificação de mutações de fibrose cística e a medição da diferença de potencial nasal podem ter utilidade diagnóstica. A abordagem terapêutica padrão da doença pulmonar inclui o uso de antibióticos, desobstrução das vias aéreas, exercícios, mucolíticos, broncodilatadores, oxigenoterapia, agentes anti-inflamatórios e suporte nutricional. A aplicação apropriada destas terapias resulta na maioria dos pacientes com fibrose cística sobrevivendo na idade adulta com uma qualidade de vida aceitável.
Keywords: Fibrose cística; Diagnóstico; Terapêutica; Mucoviscidose.
Introdução
Fibrose cística (FC) é uma doença genética de herança autossômica recessiva. É causada por mutações em um gene localizado no braço longo do cromossomo 7.(1) Este gene é responsável por codificar uma proteína 1480 aminoácida conhecida como proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator)(2,3) A proteína CFTR constitui um canal de cloreto na membrana apical das células epiteliais exócrinas, regulando e participando do transporte de eletrólitos através das membranas celulares.(4) A expressão clínica da doença é bastante variada. Em geral, a FC se apresenta como comprometimento multissistêmico, caracterizado por perda progressiva da função pulmonar, insuficiência pancreática exócrina, doença hepática, distúrbio de motilidade intestinal, infertilidade masculina (azoospermia obstrutiva) e altas concentrações de eletrólitos de suor.(5,6)
Até menos de 70 anos atrás, a doença, descrita por Andersen em 1938 como ‘fibrose cística do pâncreas’,(7) era quase sempre fatal no primeiro ano de vida. Ao longo dos anos, os avanços no conhecimento da fisiopatologia e do tratamento da FC aumentaram a sobrevida desses pacientes. Nos Estados Unidos, a sobrevida média atual é de 36,5 anos e 43% de todos os pacientes com FC têm mais de 18 anos de idade.(8)
O aumento da longevidade dos pacientes com FC resultou em uma maior proporção de problemas médicos e complicações relacionadas à progressão da doença, modificando as necessidades de assistência à saúde. Exigiu especialmente que diferentes especialistas não pediátricos estivessem envolvidos no tratamento desses pacientes. Como as manifestações pulmonares da doença são progressivas e constituem o principal determinante de seu prognóstico, os pneumologistas não pediátricos desempenham um papel importante no tratamento multidisciplinar dos pacientes com FC.(8)
O objetivo deste artigo foi rever os principais aspectos diagnósticos e terapêuticos da FC em adultos.
Diagnóstico
Tabela 1 mostra os critérios diagnósticos da FC. Para ser diagnosticado com FC, o indivíduo deve apresentar pelo menos um achado fenotípico (Quadro 1), ter uma história familiar de FC, ou fazer uma triagem positiva para FC em testes neonatais, bem como apresentar evidências laboratoriais de disfunção CFTR teste positivo para suor ou diferença positiva de potencial nasal (NPD) ou ter as duas mutações do gene CFTR conhecidas como causadoras de FC.(5,9)
Teste do suor
Teste do suor com iontoforese quantitativa com pilocarpina é o padrão ouro para a confirmação do diagnóstico de FC.(5,9,10) Os métodos de coleta são o procedimento Gibson-Cooke e o sistema de coleta de suor Macroduto (Wescor, Logan, UT, EUA). Em ambos, o suor é estimulado pela iontoforese com pilocarpina, após o que é coletado com filtro de papel ou gaze (Gibson-Cooke) ou em um tubo de microbore (Wescor). Em seguida, a amostra é analisada para determinar a concentração de cloreto de sódio. O volume mínimo aceitável de suor é 75 mg no procedimento de Gibson-Cooke e 15 mL para o sistema de Macroduto.(5,9)
Outros métodos, como a medida de condutividade (medida não seletiva de íons) e a medida de osmolaridade, podem ser usados como testes de triagem. Neste caso, valores alterados ou errôneos devem ser confirmados através de um teste de suor quantitativo.(5,9)
O teste de suor deve ser sempre interpretado no contexto clínico. O cloreto proporciona a melhor discriminação diagnóstica. A medida do sódio é útil como um controle de qualidade. Valores altamente discordantes indicam problemas na coleta ou na análise. Uma concentração de cloreto superior a 60 mmol/L é consistente com um diagnóstico de FC. Valores de cloreto entre 40 e 60 mmol/L são considerados limites.(5,9)
Todos os testes de suor devem ser realizados pelo menos duas vezes em cada paciente, de preferência com um intervalo de semanas entre os testes. Cada teste de suor positivo deve ser repetido ou confirmado pela análise das mutações. Um teste de suor que produza um valor limite deve ser repetido. Se o resultado permanecer inconclusivo, testes diagnósticos adicionais devem ser realizados.(5)
Análise das mutações
A identificação das mutações conhecidas como causa da FC em cada um dos genes CFTR, no contexto de uma história clínica ou familiar consistente com a FC, confirma o diagnóstico. Entretanto, o achado de apenas uma ou nenhuma mutação no gene CFTR não exclui o diagnóstico de FC.(9) Casos de FC não-clássica nos quais não há evidências de mutação nos genes CFTR foram relatados.(11-13) Portanto, a existência de genótipos complexos, de fatores modificadores e de mutações atenuantes exige que os achados clínicos sejam levados em consideração durante o processo de diagnóstico de FC.(14)
A análise das mutações apresenta alta especificidade para a confirmação do diagnóstico de FC.(9) Entretanto, sua sensibilidade para confirmar a FC é baixa, já que há um grande número de mutações (mais de 1000) que são conhecidas por causar FC, e os painéis comerciais disponíveis para essa análise estudam apenas uma minoria dessas mutações.(8) Poucos centros de referência têm acesso a painéis que rastreiam um maior número de mutações ou podem realizar o sequenciamento genético para o diagnóstico dos casos mais atípicos.(10)
Nasal potential difference
Normalidades no transporte iônico no epitélio respiratório de pacientes com FC estão associadas a um padrão NPD alterado. Especificamente, três características distinguem a FC: a) uma NPD basal elevada; b) maior inibição da NPD após perfusão nasal com amilorida; e c) pouca ou nenhuma alteração na NPD após perfusão do epitélio nasal com solução de isoproterenol livre de cloro.(9)
Uma NPD elevada, acompanhada de uma história familiar de FC ou de um perfil clínico sugestivo da doença, apóia o diagnóstico de FC. Entretanto, a ausência de um aumento da DPN não exclui o diagnóstico de FC, pois um resultado falso-negativo pode ocorrer na presença de um epitélio inflamado. Recomenda-se que a DNP seja avaliada pelo menos duas vezes – em momentos diferentes.(9) Entretanto, essa técnica só está disponível em centros altamente especializados e requer uma padronização rigorosa.(8)
Testes complementares
Na avaliação diagnóstica inicial, são utilizados outros testes complementares. De forma secundária, eles contribuem para o diagnóstico, para a avaliação da gravidade da doença e para o planejamento de abordagens terapêuticas específicas. Eles incluem a avaliação da função pancreática, função pulmonar, microbiologia da expectoração, seios faciais e do sistema geniturinário masculino (triagem para azoospermia obstrutiva).(10)
O paciente adulto
Embora o diagnóstico de FC seja geralmente feito durante a infância (no primeiro ano de vida em 70% dos casos), a frequência do diagnóstico na vida adulta tem aumentado.(8)
Em geral, pacientes diagnosticados na vida adulta apresentam formas não-clássicas de FC. Embora esses pacientes apresentem doença respiratória crônica, ela é menos grave do que a observada em pacientes com FC precoce e a incidência de infecção por Pseudomonas aeruginosa é menor, assim como a freqüência de insuficiência pancreática, em pacientes com FC tardia do que naqueles diagnosticados durante a infância. Outro fator que contribui para a dificuldade diagnóstica é que um número considerável desses pacientes apresenta resultados normais ou de teste de sudorese limítrofe(15-17)
Um grupo de autores descreveu 28 casos de pacientes residentes em Salvador, Brasil, diagnosticados com FC na vida adulta(18) A idade média foi de 31,1 anos, 53,7% eram negros ou mulatos e 43% apresentavam P. aeruginosa na cultura da expectoração. Os autores enfatizaram a importância da investigação da FC em pacientes adultos com infecção respiratória recorrente, sinusite e bronquiectasia. Outro grupo de autores descreveu 54 pacientes com diagnóstico de FC na vida adulta em Campinas, Brasil.(19) Naquele estudo, a idade média foi de 41,8 anos e o volume expiratório forçado em um segundo (VEF1) foi de 52%. Além disso, 85% dos pacientes apresentaram tosse produtiva crônica, 6% apresentaram diarréia gordurosa ou gordura nas fezes e 48% apresentaram P. aeruginosa na cultura da expectoração.
Apesar dessas diferenças, os critérios diagnósticos da FC para crianças são os mesmos utilizados para adultos.(9) Além de repetir o teste do suor, em geral o diagnóstico exige que seja feita uma análise mais abrangente da mutação. Embora a determinação da DNP possa ser útil, a dificuldade em padronizar o teste é um fator limitante na prática clínica.(15) Na ausência de sintomas gastrointestinais, o diagnóstico diferencial deve incluir discinesia ciliar, deficiência de imunoglobulina G e síndrome de Young(5)
Tratamento
Por ser uma doença complexa, o tratamento deve ser holístico. O uso do modelo de abordagem multidisciplinar para tratar a doença baseia-se na observação de que a criação de centros de tratamento abrangente da FC está relacionada ao prognóstico progressivamente melhor dos pacientes.(8,20) Portanto, as recomendações para os centros adultos seguem o modelo multidisciplinar de sucesso dos centros pediátricos.(8)
Apesar dos grandes avanços no conhecimento sobre FC, o tratamento da doença continua focado na resolução dos sintomas e na correção de disfunções orgânicas.(21,22)
Embora a FC seja uma doença multissistêmica, o comprometimento pulmonar é a principal causa de morbidade e mortalidade.(23) Embora o curso do componente pulmonar da doença seja invariavelmente de deterioração progressiva, uma abordagem terapêutica apropriada pode retardar a sua progressão.(23,24)
O regime terapêutico padrão para as manifestações pulmonares inclui: a) antibioticoterapia; b) exercício e higiene brônquica; c) agentes mucolíticos; d) broncodilatadores; e) agentes anti-inflamatórios; f) suporte nutricional; e g) suplementação com oxigênio.(8,23-25)
Antibiótico
Antibióticos são a pedra angular do tratamento para o componente pulmonar da FC. Os pacientes com FC devem ser avaliados rotineiramente, idealmente a cada quatro meses, e os exames devem incluir microbiologia e antibiograma da expectoração.(8)
Antibióticos podem ser usados em quatro situações clínicas específicas na FC: a) no tratamento de exacerbações infecciosas; b) na erradicação ou tratamento a longo prazo da infecção com Staphylococcus aureus; c) na erradicação precoce do P. aeruginosa; e d) no tratamento supressivo da infecção crônica por P. aeruginosa.(26)
As pacientes com FC podem apresentar piora periódica das manifestações pulmonares devido a infecções respiratórias, à exposição a poluentes do ar ou à hiper-reactividade brônquica.(27) Dependendo da gravidade do perfil clínico, antibióticos orais ou intravenosos são utilizados no tratamento intermitente das exacerbações.(26) Para pacientes com exacerbações mais graves, recomenda-se o tratamento com antibióticos intravenosos por 14-21 dias, sendo geralmente necessária a internação hospitalar.(25) A escolha dos antibióticos é baseada na revisão das culturas da expectoração e nos resultados dos antibiogramas mais recentes(21,24) Os alvos da antibioticoterapia incluem os patógenos especificamente relacionados à FC, como P. aeruginosa, S. aureus e Burkholderia cepacia.(23) Como P. aeruginosa é o patógeno mais freqüentemente isolado em adultos com FC,(8,28) tratamento com fluoroquinolonas para as exacerbações leves, enquanto a combinação de um antibiótico beta-lactâmico com um aminoglicosídeo é indicada para o tratamento de exacerbações graves.(8)
Geralmente, S. aureus é a primeira bactéria cultivada na secreção respiratória de crianças com FC, permanecendo um patógeno importante em adultos.(29) As abordagens para o tratamento de S. aureus incluem, além da antibioticoterapia durante as exacerbações, um curso curto de antibióticos quando a cultura da expectoração é positiva e antibioticoterapia prolongada a partir do momento do diagnóstico.(22,29) Muitos autores recomendam a erradicação precoce desta bactéria, utilizando um curso antibiótico por duas a quatro semanas, mesmo na ausência de sintomas.(22) Embora a erradicação seja bem sucedida em 75% dos casos, a recorrência da infecção ocorre após a descontinuação dos antibióticos.(30) A antibioticoterapia contínua com flucloxacilina, iniciada desde o momento do diagnóstico, tem demonstrado resultar em menores taxas de culturas S. aureus-positivas, menos tosse e menores taxas de hospitalização.(31) Entretanto, o tratamento contínuo com antiestafilococo pode aumentar a incidência de infecção com P. aeruginosa.(32) Atualmente, não há evidências suficientes para definir o uso de antibioticoterapia profilática para infecção por S. aureus.(33)
A aquisição e persistência da P. aeruginosa no trato respiratório inferior de pacientes com FC estão associadas a maiores taxas de morbidade e mortalidade.(34) Inicialmente, as cepas isoladas têm aspecto não-mucoide e são sensíveis a múltiplos antibióticos.(35) Essas cepas de infecção recente podem ser erradicadas com tratamento agressivo com antibióticos. No entanto, com o tempo, surgem cepas de P. aeruginosa do fenótipo mucóide, que estão associadas a um declínio mais acelerado da função pulmonar e a um maior risco de morte. A infecção crônica com P. aeruginosa do fenótipo da mucóide é tipicamente impossível de ser erradicada, e o objetivo da terapia antibiótica é então a supressão do patógeno.(36) Portanto, quando a P. aeruginosa é a bactéria inicialmente identificada, o tratamento precoce e agressivo para erradicar o patógeno e prevenir a infecção crônica tem sido recomendado. No entanto, no manejo da erradicação precoce da P. aeruginosa, permanece a incerteza quanto ao melhor regime terapêutico e sua duração. Uma alternativa prática a esta abordagem consiste em administrar a combinação de ciprofloxacina oral e colistina inalada durante um período de três a seis semanas. Nos pacientes que apresentam recidiva ou naqueles com identificação inicial de cepas mucóides, recomenda-se um curso mais prolongado (três meses)(37) O uso de tobramicina inalada por 28 dias também demonstrou alcançar uma taxa significativa de erradicação.(38) Também foi demonstrado que a combinação de antibióticos intravenosos e antibióticos inalados é eficaz na erradicação de tais bactérias, embora esta estratégia apresente desvantagens econômicas e logísticas.(37)
O uso de antibióticos inalados tem sido empregado como forma de tratamento supressor da infecção crônica por P. aeruginosa, com evidências de melhora na evolução clínica e no resultado funcional.(39) Estudos iniciais utilizaram aminoglicosídeos, especialmente tobramicina, em doses de 60-80 mg (nebulizado, duas a três vezes ao dia). Colistina tem sido amplamente utilizada na Europa em doses de 500.000-1.000.000 UI (nebulizada, duas a três vezes ao dia). Uma preparação de tobramicina inalada sem fenol, administrada em doses de 300 mg duas vezes ao dia, durante 28 dias com um intervalo livre de 28 dias, é a forma de tratamento que tem sido a mais estudada em ensaios clínicos. Apesar desses avanços, ainda faltam evidências para definir o melhor medicamento para supressão crônica(26)
As evidências para o uso crônico de antibióticos orais em adultos com FC são bastante inconclusivas e, portanto, essa estratégia não é recomendada.(8) Entretanto, tem sido demonstrado que o tratamento com macrólide oral melhora a função pulmonar e diminui a freqüência de exacerbações em pacientes com P. aeruginosa. Os principais efeitos adversos demonstrados são náusea e diarréia. Hepatotoxicidade e ototoxicidade também têm sido observadas. Os macrolídeos parecem exercer os seus efeitos actuando sobre a bactéria patogénica (afectando a formação do biofilme da P. aeruginosa) e sobre o hospedeiro (efeitos imunomoduladores). O benefício do uso prolongado da azitromicina parece estender-se aos doentes sem infecção por P. aeruginosa. Existe uma grande heterogeneidade na resposta à azitromicina. As doses estudadas de azitromicina são 250-500 mg/dia e 250 mg (peso < 40 kg) ou 500 mg três vezes por semana.(40)
Exercício e higiene brônquica
As medidas mecânicas para aumentar a depuração mucociliar são um dos pilares fundamentais do tratamento da FC.(24) Há uma variedade de técnicas de terapia respiratória utilizadas para a higiene brônquica.(23) As técnicas convencionais incluem drenagem postural e percussão torácica em diferentes posições anatômicas, de modo a facilitar a remoção de secreções utilizando a força da gravidade. Apesar da evidência dos benefícios destas técnicas, elas podem resultar em hipoxia (particularmente em pacientes com doenças graves) ou refluxo gastroesofágico. Além disso, estas técnicas são demoradas e não podem ser realizadas sem assistência, tornando os pacientes dependentes dos seus cuidadores e resultando em baixa adesão. À medida que o paciente entra na vida adulta, a autonomia torna-se uma prioridade. Mais recentemente, foram desenvolvidas técnicas de terapia respiratória que permitem uma higiene brônquica sem assistência. Tais técnicas incluem: drenagem autógena; drenagem autógena modificada; ciclo ativo de respiração; expiração forçada; pressão expiratória positiva com máscara; uso de dispositivos oscilatórios orais; compressões torácicas de alta freqüência; e ventilação percussiva intrapulmonar. O paciente deve ser orientado na escolha de técnicas/combinações de técnicas e deve ser instruído na realização correta das manobras. A frequência e duração do tratamento deve ser individualizada. Pacientes com sintomas respiratórios mínimos podem requerer apenas uma sessão de terapia respiratória por dia, enquanto pacientes com doença pulmonar mais grave ou com grande quantidade de secreção podem requerer três ou mais sessões por dia.(24)
Atividade física aumenta a desobstrução das vias aéreas e constitui um importante coadjuvante das medidas de higiene brônquica. O exercício atenua o declínio da função pulmonar, melhora o desempenho cardiovascular, aumenta a capacidade funcional e melhora a qualidade de vida. Portanto, o exercício é recomendado para pacientes adultos com FC.(8) Pacientes com doença pulmonar mais grave devem ser avaliados a fim de determinar se há necessidade de suplementação de oxigênio durante a atividade física.(41) Os regimes de reabilitação pulmonar proporcionam benefícios em pacientes com FC.(8)
Agentes mucolíticos
A viscosidade anormal do escarro na FC é causada pela liberação de DNA extracelular induzida por neutrófilos. O uso de DNase humano recombinante inalado diminui a viscosidade do escarro na FC, degradando o DNA extracelular em pequenos fragmentos. Em pacientes com mais de 5 anos e apresentando um VEF1 superior a 40% do previsto, o DNase demonstrou ser benéfico, reduzindo a taxa de exacerbação da doença pulmonar em 22% e melhorando o VEF1 em 5,8%. Em pacientes com doença pulmonar mais grave (VEF1 < 40% do previsto), foram observados benefícios funcionais pulmonares, mas não houve redução nas exacerbações. A dose recomendada de DNase é de 2,5 mg (nebulizada, uma vez ao dia). Os principais efeitos adversos são rouquidão, alteração da voz e faringite. Na maioria dos casos, estes sintomas são auto-limitados.(24)
Nebulização da solução salina hipertônica aumenta o transporte ciliar, melhora as propriedades reológicas da expectoração e melhora a hidratação da superfície das vias aéreas. A nebulização com solução salina a 37% melhora a depuração mucociliar e a função pulmonar em curto espaço de tempo.(42) Um ensaio clínico recente estudou a nebulização de 4 mL de solução salina hipertônica a 7%, administrada durante 48 semanas.(43) Os autores demonstraram melhora significativa da função pulmonar, redução de 56% nas taxas de exacerbação e não piora da infecção bacteriana ou da inflamação. Portanto, em pacientes com FC, a nebulização da solução salina hipertônica, precedida pela inalação de broncodilatador, é um tratamento seguro e acessível, proporcionando benefícios terapêuticos que parecem ser independentes do uso de DNase(43)
Embora a N-acetilcisteína nebulizada tenha sido utilizada para reduzir a viscosidade da expectoração em pacientes com FC, há poucas evidências que apóiem o seu uso. Além disso, a N-acetilcisteína pode ser um irritante das vias aéreas e causar broncoespasmo. Também não há nenhuma base para o uso de N-acetilcisteína oral.(23,24)
Broncodilatadores
A hiper-reactividade brônquica é bastante comum em pacientes com FC, ocorrendo em aproximadamente metade da população de FC. Portanto, os broncodilatadores inalatórios têm sido usados como parte do tratamento padrão na FC.(24) 2 Os agentes mais freqüentemente empregados são os 2agonistas de ação curta. São geralmente utilizados antes da terapia respiratória, a fim de facilitar a liberação das vias aéreas.(8) A maioria dos pacientes apresenta melhora funcional após a administração de um 2agonista de ação curta. Embora os dados referentes ao uso do brometo de ipratrópio como broncodilatador em pacientes com FC sejam limitados e controversos, a maioria dos estudos relata um benefício funcional modesto. Portanto, a hiperreatividade brônquica deve ser avaliada em todos os pacientes com FC, e um teste broncodilatador terapêutico deve ser realizado.(23)
Anti-inflamatórios
A busca de uma estratégia anti-inflamatória que pare a progressão do processo fisiopatológico na FC tem sido alvo de inúmeros estudos. Apesar desses esforços, ainda não foi identificado um medicamento eficiente e seguro para esse fim.(44)
Embora corticosteróides orais na dose de 1-2 mg/kg em dias alternados pareçam retardar a progressão da doença pulmonar, os benefícios são compensados pelos efeitos adversos significativos, especialmente o desenvolvimento da catarata e o comprometimento do crescimento. Há ainda poucas evidências para o uso de corticosteroides sistêmicos no tratamento das exacerbações da FC. Entretanto, os corticosteroides sistêmicos têm sido utilizados como recurso terapêutico em pacientes com exacerbações graves, especialmente na presença de hiper-reatividade brônquica.(23)
Corticosteroides cicatrizados também têm sido estudados na FC com o objetivo de reduzir o processo inflamatório e diminuir a lesão pulmonar. Entretanto, as evidências atuais são insuficientes para estabelecer se há benefício em seu uso.(45)
Foram estudadas altas doses de ibuprofeno (20-30 mg/kg/dia) em pacientes com FC, e verificou-se que diminui a taxa de declínio do VEF1, reduz o número de hospitalizações e melhora o estado nutricional. Entretanto, nessas doses, o ibuprofeno também dobrou a incidência de insuficiência renal e hemorragia gastrointestinal, limitando assim o seu uso. Há também a necessidade de monitorar os níveis séricos da medicação administrada. Um artigo de revisão demonstrou a falta de evidências para recomendar o uso do ibuprofeno na prática clínica.(46)
Outros antiinflamatórios têm sido muito menos estudados na FC. Embora montelukast reduza a inflamação eosinofílica na FC, a evidência clínica sobre o assunto é inconclusiva.(44)
O suporte nutricional
O estado nutricional tem um papel importante no curso clínico da FC. A deficiência do estado nutricional resulta em alterações na função pulmonar e afeta a sobrevida do paciente. A intervenção nutricional deve começar cedo, evitando a deterioração da função pulmonar e tendo um efeito positivo na sobrevida. Cada paciente com FC deve ser avaliado regularmente para monitorar o estado nutricional e assegurar uma ingestão calórica adequada.(20) A recomendação inclui uma dieta rica em gorduras, com 35% a 40% das calorias provenientes de gordura.(8) Pacientes com FC podem precisar de 120% a 150% da necessidade mínima diária estimada. Uma estimativa aproximada das necessidades energéticas pode ser feita usando a seguinte equação: gasto energético total = taxa metabólica basal × 1,1 (fator de absorção pobre) × 1,5 a 1,7(fator de atividade) + 200 a 400 kcal/dia.(47)
Suplementos orais comerciais podem ser usados em casos selecionados.(8) Estes pacientes podem ser monitorados através da determinação da ingestão de 3 dias ou através de um levantamento de recoleção 24 horas, juntamente com avaliação antropométrica (índice de massa corporal, circunferência do braço, circunferência do músculo médio do braço, espessura da prega cutânea tricipital e porcentagem de perda de peso), análise da composição corporal (bioimpedância elétrica) e determinação da força muscular periférica (força de aperto de mão). O objectivo é manter um índice de massa corporal de 20-25 kg/m2, um índice de massa corporal inferior a 19 kg/m2 indicando uma desnutrição significativa e a necessidade de uma intervenção nutricional agressiva. O tratamento da insuficiência pancreática exócrina e da diabetes mellitus relacionada à FC também são componentes importantes da abordagem nutricional.(47)
Suplementação com oxigênio
O componente pulmonar da FC é progressivo e, em suas fases mais avançadas, é acompanhado de hipoxemia e hipertensão pulmonar.(23) O tratamento da hipoxemia é fundamental para retardar a progressão da hipertensão pulmonar. Entretanto, existem apenas dados limitados sobre oxigenoterapia na FC.(8) Portanto, os critérios utilizados para oxigenoterapia contínua na FC são extrapolados de estudos de doença pulmonar obstrutiva crônica: pressão arterial de oxigênio inferior a 55 mm Hg, durante a vigília e no ar ambiente; pressão arterial de oxigênio inferior a 59 mm Hg, na presença de edema de membros inferiores; policitemia; evidências eletrocardiográficas/ecocardiográficas de câmaras cardíacas direitas dilatadas; ou hipertensão pulmonar. Alguns pacientes com FC também apresentam hipoxemia apenas durante o exercício ou durante o sono. A oxigenoterapia durante o exercício é indicada se a saturação de oxigênio cair abaixo de 90%. A oxigenoterapia noturna é indicada se a saturação de oxigênio for inferior a 90% durante 10% ou mais do tempo total de sono.(8) A pressão positiva contínua nas vias aéreas durante o sono pode ser necessária em algumas situações específicas. A ventilação mecânica não-invasiva pode ser uma medida temporária de suporte para os pacientes com insuficiência respiratória crônica que aguardam um transplante pulmonar.(24)
Aproximação a manifestações extrapulmonares
Patientes com FC e apresentando o fenótipo de insuficiência pancreática exócrina devem receber suplementação de enzimas pancreáticas em refeições e lanches. As doses iniciais de enzimas para adultos são aproximadamente 500 U de lipase/kg/meal e 250 U de lipase/kg/snack. As doses devem ser ajustadas de acordo com as necessidades clínicas até ao máximo de 2500 U de lipase/kg/meal e 1250 U de lipase/kg/snack. Pacientes com insuficiência pancreática são predispostos à má absorção das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K. A suplementação dessas vitaminas é rotineiramente recomendada.(8)
De 20 a 25% dos pacientes com FC desenvolvem doença hepática. Entretanto, apenas 6% a 8% evoluem para cirrose. Os testes de função hepática apresentam baixa sensibilidade e especificidade para o diagnóstico. Um sistema de pontuação por ultra-som poderia facilitar a identificação da doença hepática crônica em adultos. Há evidências dos benefícios do ácido ursodeoxicólico na doença hepática relacionada à FC. A dose apropriada é de 20 mg/kg/dia em duas doses. O transplante hepático tem sido uma importante estratégia terapêutica no tratamento de pacientes com FC com doença hepática crônica avançada.(8)
A prevalência de diabetes melito e intolerância à glicose aumenta com a idade. O estado clínico e a função pulmonar deterioram-se nos anos anteriores ao diagnóstico de diabetes, piorando assim a sobrevida. A monitorização regular através de testes de tolerância à glicose oral permite a intervenção precoce com insulina(48,49)
A prevalência de osteoporose varia de 38% a 77% em pacientes adultos com FC. Os princípios da prevenção da doença óssea consistem em intensa vigilância, especialmente durante a puberdade, acompanhada de exercícios físicos e suplementação com cálcio, bem como com vitaminas D e K. Os bisfosfonatos orais ou intravenosos são úteis no tratamento de doenças estabelecidas.(50)
A infertilidade é observada em 95% de todos os homens com FC. A infertilidade masculina resulta de anormalidades no trato reprodutivo, resultando em azoospermia obstrutiva.(51,52) A ausência de espermatozóides confirma a infertilidade. Os espermatozóides podem ser obtidos utilizando técnicas como a aspiração microcirúrgica dos espermatozóides da epidídima, aspiração percutânea dos espermatozóides da epidídima e biópsia testicular. Esses pacientes podem impregnar seus parceiros através de concepção assistida envolvendo injeção intracitoplasmática de espermatozóides no oócito. Entretanto, esse é um processo caro, disponível apenas em grandes centros, e a taxa de sucesso é de apenas 12 a 45% por ciclo.(53)
Embora existam relatos de redução da fertilidade feminina na FC, isso tem sido questionado. A escolha do contraceptivo é difícil e deve ser individualizada. O uso de anticoncepcionais orais pode resultar em piora da diabetes, bem como em má absorção e disfunção hepática. Entretanto, o uso de antibióticos de amplo espectro pode afetar a absorção e a eficiência dos anticoncepcionais orais. Os resultados para o feto e a mãe durante a gestação em pacientes com FC são geralmente favoráveis. A gestação está em risco aumentado em pacientes com FC com doença pulmonar avançada (VEF1 < 50% do previsto), diabetes mellitus, ou desnutrição. Entretanto, os pontos de corte para a contra-indicação clínica da concepção não estão estabelecidos.(53)
Transição da equipe pediátrica para a equipe adulta
O processo de transferência dos cuidados de saúde dos pacientes com FC entre equipes que lidam com diferentes faixas etárias é uma estratégia importante a ser desenvolvida em todos os centros de tratamento da FC. Além da vantagem de uma abordagem mais voltada para problemas clínicos específicos relacionados à idade, o programa adulto deve priorizar a independência e a autonomia do indivíduo. Embora tenha sido sugerido que a transição deve ocorrer entre os 16 e 18 anos, deve haver flexibilidade, levando em consideração a maturidade e o estado clínico do paciente.(54) Em geral, a transição requer estabilidade clínica da doença. Pacientes com exacerbações graves ou doença terminal, assim como aqueles que estão em lista de espera para transplante, não são candidatos à transição.(8)
Tranplante pulmonar
Tranplante pulmonar é conhecido por estar relacionado a maior sobrevida e melhor qualidade de vida em pacientes com doença pulmonar avançada. Devido à natureza supurativa da FC, existe a necessidade de pneumonectomia bilateral para evitar infecção no pulmão enxertado. A técnica mais utilizada é o transplante pulmonar bilateral através de um procedimento cirúrgico bilateral sequencial, utilizando um doador de cadáveres. O transplante lobular de um doador vivo é uma alternativa, especialmente para pacientes que não podem esperar por um doador de cadáveres, embora requeira que o receptor seja de baixa estatura e apresente proporcionalidade de volume com os órgãos a serem enxertados.(55) Os critérios para a candidatura do paciente são os seguintes: VEF1 < 30% do previsto; hipoxemia grave; hipercapnia; lesão funcional progressiva ou aumento da duração e freqüência do tratamento hospitalar para exacerbações; complicações pulmonares com risco de vida, como hemoptise; e aumento da resistência aos antibióticos dos patógenos bacterianos.(56) Devido à maior sobrevida dos pacientes com FC, o uso do VEF1 < 30% do previsto tem sido questionado como critério de candidatura ao transplante.(55) A taxa de declínio da função pulmonar tem sido proposta como um critério mais confiável. Um novo modelo de referência e previsão de mortalidade tem sido proposto, baseado no escore de múltiplas variáveis clínicas e funcionais. A taxa de sobrevivência pós-transplante de 5 anos tem sido relatada como sendo de 50%(55)
Avios e perspectivas
Um estudo recente de pacientes com FC entre 2 e 18 anos de idade, sem colonização por P. aeruginosa, mostrou que a vacinação com uma vacina bivalente feita a partir de P. aeruginosa flagellum foi eficiente na redução do risco de infecção por P. aeruginosa e, portanto, pode aumentar a sobrevida desses pacientes.(57)
O princípio da terapia genética envolve a introdução de RNA ou DNA nas células epiteliais das vias aéreas, a fim de compensar o defeito genético. As dificuldades técnicas incluem a necessidade de uma re-administração contínua devido à rotação das células-alvo. Além disso, o material genético deve superar as defesas pulmonares sistêmicas e locais. O uso de vetores virais para a administração de material genético apresenta maior eficiência de transdução. Entretanto, não foi encontrado nenhum meio de evitar a resposta imunológica que aparece com a re-administração. Embora o uso de vetores não-virais provoque uma resposta imunológica muito menos intensa, apresenta menor eficiência de transdução. Além disso, a baixa expressão do CFTR e o curso episódico da doença pulmonar dificultam o uso de resultados convencionais como medidas de eficiência da terapia gênica. Portanto, a terapia gênica ainda não se tornou uma realidade clínica, apesar dos inúmeros ensaios clínicos(58,59)
Um tratamento prospectivo é a terapia com células-tronco. Várias populações celulares derivadas da medula óssea adulta ou do sangue do cordão umbilical podem localizar uma variedade de órgãos e adquirir características fenotípicas e funcionais de células de órgãos adultos específicos. Isso permitiria a correção do defeito genético através da regeneração das células epiteliais respiratórias.(60) Entretanto, o conhecimento das células-tronco pulmonares é bastante limitado e tais pesquisas ainda estão na fase inicial.(58,59)
Conclusões
Desde que a FC se tornou também uma doença adulta, seu tratamento requer o envolvimento de pneumologistas e outros especialistas não pediátricos. O tratamento padrão para o componente pulmonar da doença inclui antibioticoterapia, higiene brônquica, exercício, agentes mucolíticos, broncodilatadores, oxigenoterapia, agentes anti-inflamatórios e suporte nutricional. O uso adequado dessas medidas resulta em maior sobrevida e melhor qualidade de vida para pacientes adultos com FC.
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Submetido em: 29 de julho de 2007
Aceito, após revisão: 28 de agosto de 2007
