Folato, Ácido Folínico e Metiltetrahidrofolato

Folato foi identificado pela primeira vez na década de 1930, onde foi descrito como um “novo fator hemopoiético” encontrado em leveduras e fígado, que foi encontrado para curar a anemia macrocítica. Outras pesquisas nos anos 40 resultaram na síntese de ácido pteroilclutâmico a partir do espinafre, que foi denominado ácido fólico após o latim folium, que significa folha.

Folato é o termo geral usado para descrever um grupo de formas quimicamente semelhantes da vitamina hidrossolúvel conhecida como vitamina B9. Folato em alimentos é conhecido como pteroylpolyglutamate, com as fontes mais ricas incluindo vegetais de folhas verdes, brotos, frutas, levedura de cerveja, fígado e rim.

Folato é o termo geral usado para descrever um grupo de formas quimicamente similares da vitamina hidrossolúvel conhecida como vitamina B9.

Folato dietético pode ser facilmente destruído por cozimento ou processamento, com uma biodisponibilidade aproximadamente 40-50% menor que a do ácido fólico sintético.

Ácido fólico é a forma mais comumente usada em suplementos e fortificação de alimentos. Outras formas suplementares de folato incluem ácido folínico e 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), ambos parecem ter benefícios sobre o ácido fólico em termos de biodisponibilidade e eficácia para certos indivíduos.

Por seu papel como doador de metila, o folato está envolvido em uma série de reações bioquímicas, incluindo síntese de neurotransmissores, biossíntese de DNA, regulação da expressão gênica, e síntese e metabolismo de aminoácidos.

Benefícios-chave

• Importante doador de metilo

• Suporta o metabolismo da homocisteína

• Metabolismo do aminoácido ácidos

• Involvido na síntese de DNA e RNA

• Involvido na síntese de neurotransmissores

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Aplicações clínicas

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• Doença de Alzheimer

• Realização cognitiva

• Depressão

• Metilação saudável

• Hiperhomocystaeinemia

• Pregnância – prevenção de defeitos do tubo neural e desenvolvimento fetal saudável

• Deficiência de folato devido:

• insuficiência alimentar
• Polimorfismos do gene MTHFR

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• Sindromes de absorção de málidos, e.por exemplo, doença celíaca e de Crohn
• uso de medicamentos a longo prazo, por exemplo pílula anticoncepcional oral, antiácidos, antagonistas do folato
• alcoolismo

Mecanismos de ação

Folato é um nutriente essencial com sua principal ação biológica centrada em seu papel como doador de metila e seu envolvimento no metabolismo de um carbono, pelo qual os coenzimas de folato (ou cosubstratos) aceitam ou doam unidades de um carbono. Reações bioquímicas dependentes da coenzima de folato incluem a síntese de DNA e RNA, metabolismo de aminoácidos e síntese de neurotransmissores.

Síntese de DNA

Coenzimas de folato estão envolvidas na síntese de purinas e pirimidinas que compõem o DNA, tornando-o essencial para a divisão celular. O folato reduz os danos ao DNA, evita erros de replicação, proporciona estabilidade genômica e está envolvido na reparação do material genético. Uma deficiência de folato pode estar associada ao distúrbio do ciclo celular, apoptose celular e aumento da taxa de morte celular.

Metrobolismo de aminoácidos

Folato é essencial para o metabolismo de vários aminoácidos, incluindo metionina, cisteína, histidina, serina e glicina. O folato, juntamente com a vitamina B12, é necessário para o metabolismo da homocisteína através da sua remetilação em metionina. Baixos níveis de folato estão associados com diminuição da síntese de metionina e aumento dos níveis plasmáticos de homocisteína, que é um fator de risco para aterosclerose, tromboembolismo recorrente, trombose venosa profunda, infarto do miocárdio, derrame isquêmico, demência e mortalidade por doenças cardiovasculares.

Síntese do neurotransmissor

Na sequência da remetilação da metionina a partir da homocisteína, o grupo metilo doado pelo folato permite a conversão da metionina em S-adenosilmetionina (SAMe). A SAMe é subsequentemente capaz de funcionar como um doador de metilo na síntese de neurotransmissores incluindo serotonina, dopamina, adrenalina, noradrenalina e histamina. A deficiência de folato é comum em indivíduos com depressão e também está associada à má resposta ao tratamento antidepressivo e à recidiva. O folato suplementar está disponível em várias formas, incluindo ácido fólico, ácido folínico e 5-MTHF, cada um dos quais requer diferentes graus de metabolismo e activação antes de poder ser utilizado eficazmente pelo organismo como folato activo.

Figure 1. Passos metabólicos necessários para três formas de ácido fólico para atravessar a barreira hematoencefálica

Ácido Fólico

Ácido Fólico é uma forma sintética, oxidada de folato com um alto grau de estabilidade e uma taxa de absorção de 85-95%, comparado a 50% de folato de fontes dietéticas. É amplamente utilizado em suplementos e alimentos fortificados devido à sua estabilidade, embora precise de ser reduzido intracelularmente ao tetrahidrofolato (THF) para se tornar metabolicamente activo. O processo de conversão para a forma de coenzima metabolicamente activa do folato é complexo e dependente de várias enzimas incluindo metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) para além de um fornecimento adequado de nutrientes incluindo riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3), piridoxina (vitamina B6), zinco e serina.

Indivíduos com polimorfismos genéticos da enzima MTHFR têm diferentes graus de comprometimento do metabolismo do ácido fólico, resultando em diminuição da produção da forma ativa do folato, 5-MTHF. Indivíduos com esses polimorfismos genéticos podem se beneficiar do suplemento de 5-MTHF, contornando assim as etapas necessárias com a suplementação com ácido fólico.

Ácido Fólico

Ácido Fólico parece ser uma forma metabolicamente mais ativa de folato e é um precursor imediato do 5,10-metilenotetrahidrofolato (5,10-METHF), que por sua vez é rapidamente metabolizado para produzir folato ativo (5-MTHF).

A suplementação com ácido folínico alivia a necessidade da enzima dihidrofolato redutase (DHFR) e ultrapassa as etapas de desconjugação e redução que são necessárias com a suplementação com ácido fólico. A biodisponibilidade do ácido folínico parece ser alta, com estudos de absorção humana mostrando uma biodisponibilidade de 92%.

5-MTHF

5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) é a forma ativa do folato e a principal forma circulante do folato no organismo.7 5-MTHF é também o tipo predominante de folato encontrado nos alimentos.

5-MTHF não requer as enzimas metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) ou DHFR, e é capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica.

Indivíduos com polimorfismos MTHFR que têm capacidade reduzida para produzir 5-MTHF podem se beneficiar da suplementação de 5-MTHF sobre a suplementação de ácido fólico. Pesquisas mostram que a suplementação com 5-MTHF aumenta os níveis de folato sanguíneo igualmente à suplementação com ácido fólico e pode até ser mais eficaz.

A suplementação com 5-MTHF é improvável que mascara os sinais hematológicos de deficiência de vitamina B12 mesmo em altas doses, que podem ocorrer com a suplementação com ácido fólico.

Figure 1. Absorção e ativação do ácido fólico

Estudos clínicos

Folato melhora os sintomas da depressão

Folato melhora os sintomas da depressão

Folato melhora os sintomas da depressão: O folato é essencial para a síntese de noradrenalina, serotonina e dopamina, com uma deficiência associada à depressão, mau desempenho cognitivo e resposta reduzida a medicamentos antidepressivos.

Subjectos/Método: Revisão da literatura.

Resultados: Todas as três formas de folato suplementar – ácido fólico, ácido folínico e 5-MTHF, parecem ser bem toleradas e eficazes para indivíduos com depressão. A suplementação pode aumentar a eficácia da medicação antidepressiva e pode converter os não respondedores em respondedores.

Fava M, Mischoulon D. Folato em depressão: eficácia, segurança, diferenças nas formulações, e problemas clínicos. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Periconceptional folate prevents neural tube defects (NTDs)

Background: Examinar o papel da suplementação com folato antes e durante o início da gravidez na redução do tubo neural e outros defeitos congênitos sem causar resultados adversos para as mães ou bebês.

Subjetos/Método: Revisão da literatura científica envolvendo 6105 mulheres (1949 com histórico de gravidez afetada por uma DNT e 4156 sem histórico de DNT).

Resultados: Em geral, os resultados mostraram um efeito protetor da suplementação diária com ácido fólico na prevenção das DTN, em comparação com a ausência de intervenção ou placebo. O ácido fólico teve um efeito protetor significativo para a reincidência. Os revisores concluíram que o ácido fólico, sozinho ou em combinação com vitaminas e minerais, é eficaz na prevenção das DTN, embora seu efeito sobre outros defeitos de nascença não seja claro.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Efeitos e segurança da suplementação com folato periconcepcional na prevenção de defeitos de nascença. Cochrane Database Syst Rev 2010 Out 6;(10):CD007950.

Ácido Fólico e L-MTHF reduzem os níveis de homocisteína

Fundo: A fortificação com ácido fólico pode reduzir as concentrações totais de homocisteína (tHcy), mas pode mascarar deficiência de vitamina B12. A forma de L-5-metiltetrahidrofolato (L-MTHF) do ácido fólico pode fornecer os benefícios da diminuição da homocisteína do folato, sem mascarar os indicadores hematológicos da deficiência de vitamina B12.

Subjetos/Método: Estudo duplo-cego aleatório, controlado por placebo, envolvendo 167 participantes saudáveis.

Intervenção: Os participantes do estudo receberam 100mcg de ácido fólico, 113mcg de L-MTHF ou placebo diariamente durante 24 semanas.

Resultados: Após 24 semanas de suplementação, o L-MTHF foi considerado mais eficaz que o ácido fólico na redução do tHcy. Tanto o ácido fólico quanto o L-MTHF aumentaram as concentrações de folato plasmático e de folato vermelho.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparação do efeito da suplementação de baixa dose com L-5-metiltetrahidrofolato ou ácido fólico sobre a homocisteína plasmática: um estudo randomizado controlado por placebo. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Faixa de dosagem para condições segundo estudos clínicos

Condição	Dosagem
Preconcepção e gravidez precoce	400-800mcg/dia (folato)	6,15
Pré-concepção e início da gravidez em mulheres com uma DTN anterior	4-5mg/dia (folato)	6,15
Diminuição cognitiva	800mcg/dia (ácido fólico)	>16
Depressão	2-50mg/dia (5-MTHF) como tratamento independente 200-500mcg/dia (folato) juntamente com antidepressivos	6,9 9
Hiperhomocysteinaemia	500-5000mcg/dia (folato)	>6
Toxicidade do metotrexato	≥7mg/semana (ácido fólico ou ácido folínico)	>17
Pilha de contraceptivos orais-deficiência de folato induzido	2mg/dia (folato)	6
Deficiência de folato	250mcg-5mg/dia (folato)	4,6

Cautelas e Contra-indicações

• A suplementação de gorduras pode mascarar um estado de deficiência de vitamina B12. A deficiência de folato e vitamina B12 é caracterizada pelo mesmo sintoma hematológico, a anemia megaloblástica, que desaparece com a suplementação com folato. Isso deixa a deficiência de vitamina B12 sem tratamento e permite a progressão dos danos neurológicos. Recomenda-se que os pacientes sejam rastreados para a deficiência de vitamina B12.
• Doses acima de 5mg por dia podem causar cólicas abdominais, diarréia e erupções cutâneas. Doses superiores a 15 mg por dia podem causar alterações nos padrões de sono, irritabilidade, excitabilidade, sobreatividade, confusão, distúrbios digestivos e depleção de zinco.

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• A suplementação com ácido fólico pode exacerbar as convulsões em pacientes com distúrbios convulsivos, embora isso seja raro em doses inferiores a 1000mcg.
• A suplementação com ácido fólico pode reduzir a eficácia do metotrexato prescrito para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda. Teoricamente, isto pode reduzir a sua eficácia no tratamento de outros cancros. Note que a suplementação com folato é recomendada para indivíduos prescritos com metotrexato para artrite reumatóide ou psoríase, devido ao seu efeito benéfico na redução dos efeitos secundários do metotrexato sem reduzir a eficácia do próprio medicamento.

Folic Acids Food Fortification

Mandatory folic acid food fortification has been implemented in a number of countries to reduce the occurrence of NTDs and associated morbidity and mortality. Embora estes programas de fortificação se tenham mostrado bem sucedidos na redução da prevalência das DTN, possíveis preocupações têm sido levantadas. Estas incluem mascaramento da anemia por deficiência de B12, promoção do cancro, alterações nos padrões epigenéticos e aumento dos níveis de ácido fólico não metabolizado em circulação.

Os investigadores sugeriram que as decisões relativas à fortificação dos alimentos com ácido fólico devem ter em conta estas preocupações potenciais, com estudos pré-clínicos e populacionais adicionais justificados para minimizar qualquer risco futuro associado à fortificação obrigatória dos alimentos com ácido fólico.

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