Hepatite B na gravidez: uma revisão concisa da transmissão vertical neonatal e profilaxia antiviral | Anais de Hepatologia

Introdução

Vírus da Hepatite B Crônica (HBV) é estimado que afeta 350-360 milhões em todo o mundo e um terço da população mundial tem evidência sorológica de infecção, passada ou presente.1 Os modos de transmissão incluem horizontal, via produtos de sangue contaminado, uso de drogas injetáveis e contato sexual, bem como vertical de mãe para filho. A transmissão vertical continua sendo a principal fonte de persistência do HBV, particularmente em países endêmicos como a China, Sudeste Asiático e África Subsaariana.2 Estima-se que a transmissão perinatal seja responsável por 35-50% dos portadores crônicos do HBV na China.3 No Canadá, estima-se que entre 0,7 a 0,9% da população estejam cronicamente infectados e 5% tenham sido infectados em suas vidas.4

Infecção crônica pode levar a cirrose hepática e complicações associadas da doença hepática descompensada. Os portadores do VHB correm 100 vezes o risco de desenvolver carcinoma hepatocelular.5 O risco de desenvolver infecção crônica está associado à idade de aquisição. Ao nascer, 80-90% dos bebês nascidos de mães portadoras do HBeAg serão infectados cronicamente. Durante o período perinatal até os 6 anos de idade, esse risco diminui para 30% e a adolescência está associada a um risco de um a 12%.6

Vacinação contra o HBV está disponível desde a década de 1980 e demonstrou ser eficaz e bem tolerada.7,8 Apesar da profilaxia primária eficaz, o HBV continua sendo um problema de saúde significativo tanto internacionalmente quanto no Canadá, especialmente em áreas que possuem grandes comunidades com origem em países endêmicos. A transmissão neonatal, infelizmente, ainda ocorre no Canadá apesar da profilaxia pós-exposição e é com isso em mente que revisamos este tópico.

O objetivo deste artigo é fornecer uma revisão dos mecanismos e fatores de risco envolvidos na transmissão vertical, bem como estratégias profiláticas usando imunoprofilaxia e medicações antivirais.

Roteiros de transmissão vertical

Embora seja comumente acreditado que a transmissão vertical ocorre apenas no período perinatal, de fato, existem vários mecanismos propostos de transmissão vertical, com estudos caracterizando cada estágio desde o in utero até a amamentação.

Transmissão intra-uterina

Estudos de patologia placentária precoce sugerem que o tecido intra-uterino infectado e a exposição ao sangue materno são fatores principais na transferência transplacentária. Quando 32 mães HBeAg positivas foram investigadas, cinco tiveram sintomas de um aborto ameaçado, três das quais deram à luz 6 semanas depois e todos os bebês que deram à luz tiveram HBV detectável. Nas outras duas, eles deram à luz em uma semana e o HBIG foi eficaz na prevenção da transmissão.9 Quando a placenta foi examinada durante os vários termos da gravidez, as taxas de infecção pelo HBV aumentam com a progressão da gravidez, com o DNA do HBV detectável já nas 19 semanas.10 O mecanismo proposto é a transferência de célula para célula, com altas taxas de infecção das células endoteliais capilares das vilosidades (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). Um estudo de controle de caso maior também confirmou que as ameaças de trabalho de parto pré-termo, positividade do HBeAg e células endoteliais vilosas infectadas contribuíram para a infecção intra-uterina.11

Uma preocupação subjacente com o mecanismo transplacentário de propagação é a ineficácia da imunoprofilaxia. Um estudo chinês recente da imunoprofilaxia neonatal pós-exposição do VHB determinou que a transmissão intrauterina ocorreu em 0,9% dos bebês nascidos de mães portadoras crônicas do VHB contra 3,7% dos bebês em que a transmissão ocorreu perinatalmente.1 Com a profilaxia pós-exposição apropriada, nenhuma transmissão perinatal resultou em infecção persistente pelo VHB 36 meses pós-parto, em comparação com 100% das transmissões intrauterinas. O estado do HBeAg, viremia materna alta e infecção intra-uterina estão associados com falha da profilaxia imunológica.1,12

Método de parto/transmissão perinatal

Como a infecção perinatal é bem reconhecida, parece plausível que o método de parto possa afetar a probabilidade de infecção neonatal. Os estudos que analisam o efeito do parto vaginal vs. cesariana, no entanto, não têm demonstrado de forma consistente que um método esteja associado a menos risco do que o outro. Um estudo de Lee et al mostrou que o parto vaginal estava associado a maiores taxas de infecção (19,9 vs. 13 A eficácia da vacina requer pelo menos um ano de acompanhamento e este estudo foi limitado, pois terminou com 6 meses após o parto. Quando o seguimento é prolongado para um ano após a entrega, as taxas de infecção crônica não são significativamente diferentes entre parto vaginal, fórceps e cesariana (7,3%, 7,7%, 6,8%, p = 0,89).14

Outros fatores como ruptura prematura de membranas, parto prematuro, baixo peso ao nascer, coloração de mecônio e baixo escore de Apgar (15

Risco de transmissão do HBV e amamentação

Lite materno é bem conhecido por transportar HBV, como detectado pela presença de HBsAg16 ou HBV PCR17 e há muito se especula que seja uma fonte potencial de transmissão para os lactentes. No entanto, o risco de amamentação tem sido posto em causa há muito tempo. Em uma idade anterior à imunoprofilaxia, nenhum risco aumentado significativo foi visto no aleitamento materno como método de transmissão em comparação com bebês não amamentados.18

Contacto com pele quebrada em feridas mamárias pode ser um fator de risco de transmissão19, entretanto, na era da imunoprofilaxia ao nascimento, todos os estudos recentes, incluindo uma meta-análise, não demonstraram nenhum risco com o aleitamento materno.20,21

Fatores de risco para transmissão vertical

Foram identificados diferentes fatores de risco que aumentam o risco de transmissão do HBV de mãe para filho.

HBeAg

HBeAg é uma proteína viral do HBV e sua presença no soro significa aumento da infectividade do hospedeiro e se correlaciona com cargas virais mais elevadas. Estudos observando sua associação com a transmissão vertical demonstram que a presença do HBeAg se correlaciona com o aumento das taxas de transmissão vertical entre mães portadoras do HBV.

Estudos de controle de casos da Índia e Canadá demonstram que a positividade do HBeAg leva a uma transmissão vertical de 65 – 78%, enquanto que em mães que foram negativas para o HBeAg, a taxa de transmissão foi significativamente menor, de 9-23%.22,23 Outro estudo mostrou que o HBeAg positivo tem um OR de 17 para transmissão vertical.11 Portanto, o HBeAg é um fator significativo que aumenta as taxas de transmissão vertical do HBV.

Carga viral do DNA do HBV

Carga viral do HBV (LV) reflete o grau de viremia materna e a LV detectável é um fator de risco significativo na transmissão vertical. É determinada através de ensaios modernos de PCR que quantificam a quantidade de ADN HBV presente numa amostra. A correlação patológica para o aumento do risco de transmissão intra-uterina foi demonstrada em estudos com coloração imunohistológica do tecido placentário para evidência de VHB. A infecciosidade através da placenta ocorre progressivamente através das camadas celulares do lado materno ao fetal e a profundidade da infecção tecidual está linearmente relacionada ao HBV LV.11 O HBV LV superior também confere maior risco de transmissão em comparação a títulos menores de DNA.24,25 Estudos múltiplos demonstram que o risco de infecção intra-uterina é aumentado com o aumento do LV; entretanto, há uma variabilidade acentuada. Os valores de corte variam de 105-108 cópias/mL como o nível de viremia no qual a transmissão vertical está associada.25-27 No estudo de Wiseman, et al., a taxa de transmissão foi de 9% para aqueles acima de 1,0 × 108 cópias/mL, enquanto que nenhuma transmissão foi encontrada abaixo deste limiar.25 Em comparação com o HBeAg, o HBV VL é considerado um preditor independente mais forte de transmissão vertical a partir de estudos de regressão logística.24

Outros fatores

O genótipo HBV não parece estar significativamente correlacionado com a transmissão vertical em um estudo de controle de caso.23 O trabalho de parto prematuro ameaçado é um fator de risco significativo para a transmissão do VHB (OR 5,44, CI 1,15-25,67), enquanto que o aborto ameaçado e a multiparidade não é.11 Por outro lado, a presença de DNA do VHB no sangue do cordão umbilical está associada a maiores taxas de trabalho de parto prematuro;28 no entanto, a presença de viremia do cordão umbilical não foi um fator de risco para a transmissão vertical.28

Testes diagnósticos invasivos podem contribuir com um aumento teórico do risco de transmissão vertical durante a gravidez, muito provavelmente devido à ruptura de barreiras teciduais normais, levando à contaminação fetal com sangue materno. O teste pré-natal com amniocentese parece ser de baixo risco para transmissão do VHB; entretanto, as evidências disponíveis são escassas.29 Aqueles com HBeAg positivo no momento da amniocentese têm uma tendência não significativa para o aumento da transmissão.29 Não há dados disponíveis atualmente para amostragem de vilosidades coriônicas ou cordocentese.

Imunoprofilaxia

Imunoprofilaxia é a utilização de imunoglobulinas da hepatite B (HBIG) e/ou vacina contra o VHB com a finalidade de prevenir a transmissão do VHB perinatal de mãe para filho. A “imunoprofilaxia articular” refere-se à estratégia de utilização conjunta do HBIG e da vacina.

HBIG no recém-nascido

HBIG é um produto derivado do plasma de doadores comuns do HBV que possuem altos títulos de anticorpos contra o HBsAg. É tipicamente administrado ao recém-nascido de uma mãe positiva ao nascimento como uma injeção intramuscular. Os anticorpos do doador pré-formados fornecem imunização passiva imediata mas temporária para o recém-nascido.30 Uma metanálise mostrou que o HBIG reduziu significativamente a taxa de transmissão do HBV (OR 0,5, CI 0,41-0,6) em comparação com o placebo quando administrado ao recém-nascido no momento do nascimento.31 O perfil de segurança é excelente e a maioria dos testes relata apenas eventos leves não específicos.31

HBIG na mãe infectada pelo VHB

Além da imunoprofilaxia articular de rotina do recém-nascido, uma meta-análise de 37 TCR demonstra a eficácia do uso do HBIG na mãe antes do parto para reduzir a transmissão vertical, presumivelmente da exposição intra-uterina ao VHB.32 Várias doses de HBIG no terceiro trimestre (tipicamente 100-200 lU IM na 28, 32, 36 semanas de gestação) parecem reduzir a transmissão de mãe para filho através da redução da carga viral materna e do aumento da imunidade fetal passiva da transferência de anticorpos da placenta no interior do útero. Comparado ao placebo, há menor risco de transmissão (indicado pela carga viral do HBV, OR 0,15, CI 0,07-0,3; pelo HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29) com o uso do HBIG no 3º trimestre. O estudo também observou maiores taxas de positividade de recém-nascidos anti-HBs (OR 11,79, CI 4,69-29,61) sugerindo maiores níveis de proteção naqueles cujas mães receberam HBIG. No seguimento de 9-12 meses, o grupo HBIG apresentou menores taxas de infecção persistente (OR 0,33, IC 0,21-0,51) em comparação ao placebo.32 Os autores concluem que o uso do HBIG no terceiro trimestre foi uma modalidade eficaz e segura para reduzir o risco de transmissão vertical do VHB.

Vacina contra o VHB

A vacina contra a hepatite B está disponível desde 1981 utilizando métodos derivados do plasma e hoje, diferentes formulações e produções estão disponíveis comercialmente.33 A maioria das vacinas modernas contra o VHB são fabricadas através de técnicas de DNA recombinante, produzindo proteína viral purificada HBsAg, que é administrada como injeção intramuscular em doses múltiplas, de acordo com o cronograma. A vacina é normalmente administrada rotineiramente a recém-nascidos de mães portadoras do HBV em três doses separadas: ao nascimento, 1 mês, e 6 meses. A exposição da proteína viral induz à imunidade adaptativa levando à produção sustentada de anticorpos contra o HBV durante toda a vida, especificamente anti-HBs. Como a vacina contra o VHB contém apenas proteína viral purificada, a infecção ativa não é um risco. Não foram encontradas diferenças entre as vacinas recombinantes e derivadas do plasma contra o VHB em termos de eficácia.31

Em termos de eficácia, uma meta-análise de múltiplos ensaios de vacinas contra o VHB relatou uma redução significativa da transmissão do VHB com a vacina em comparação ao placebo (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Além disso, a vacina sozinha sem adição de HBIG ao nascimento pode conferir taxas de proteção de > 83%.34 Além de proporcionar profilaxia pós-exposição eficaz ao recém-nascido, há benefícios associados a longo prazo para a criança. Em um acompanhamento de dez anos de uma grande coorte (n = 972) de crianças taiwanesas e americanas, vacinadas ao nascimento, foi relatado que dos 85% que desenvolveram uma resposta bem sucedida à vacina, apenas 3 desenvolveram infecção crônica pelo HBV até os 10 anos de idade. Em contraste, das falhas da vacina, a maioria (84,1%) foi cronicamente infectada até 12 meses de idade.35

Imunoprofilaxia combinada

Imunoprofilaxia combinada usando tanto a vacina HBIG quanto a vacina HBV demonstrou benefícios na redução da transmissão de mãe para filho. A meta-análise de 3 TC’s constatou que o HBIG mais vacina utilizada em conjunto reduziu significativamente as taxas de infecção pelo HBV no recém-nascido quando comparado ao placebo (RR 0,08, IC 0,03-0,17).31 Em comparação, a vacina HBIG mais vacina comparada à vacina isolada foi relatada como tendo eficácia superior (RR 0,54, IC 0,41-0,53). Portanto, a imunoprofilaxia conjunta usando tanto o HBIG quanto a vacina em conjunto é superior à usada isoladamente para reduzir as taxas de transmissão do HBV e é geralmente o padrão de cuidado.

Falha da imunoprofilaxia

Falha da imunoprofilaxia, ou infecção “revolucionária”, é definida como infecção persistente pelo HBV do recém-nascido, que recebeu vacinação e/ou HBIG, indicada por um HBsAg positivo ou carga viral mensurável do HBV aos 9-12 meses pós-parto. As taxas de falha relatadas variam de 1-14%12,15,27 apesar da imunoprofilaxia. O mecanismo subjacente à falha de imunoprofilaxia parece ser de transmissão intra-uterina onde o feto já está infectado inutero e, assim, negando os efeitos protetores subseqüentes da vacina ou HBIG.1

Fatores associados à falha incluem positividade do HBeAg e cargas virais elevadas do HBV.15,23,27 Níveis de DNA acima de 1,0 × 108 cópias/ml estão associados a falha na imunoprofilaxia.27 Uma meta-análise de três ensaios clínicos aleatórios do programa de vacinação neonatal holandês de 10 anos relatou uma eficácia de 100% da imunoprofilaxia se a carga viral do VHB for inferior a 150 pg/ml (aproximadamente 107 cópias/ml) e apenas 68% se maior que esse limiar.36 Embora as taxas de falhas relatadas de imunoprofilaxia pós-exposição combinada variem muito, dependendo da localização geográfica, tempo do estudo e a quantificação das cargas virais do VHB depende dos ensaios utilizados na época, é claro que a falha ocorre em uma minoria significativa de casos e que uma carga viral alta é mais provável de resultar em falha.

Profilaxia com agentes antivirais

As proporções de transmissão do VHB não são evitadas apesar da imunoprofilaxia articular como descrito acima, os agentes antivirais podem ser utilizados para diminuir ainda mais o risco de transmissão vertical. Ao diminuir a carga viral materna, a transmissão placentária é diminuída e leva a menores taxas de infecção intra-uterina.32 Vários agentes antivirais são atualmente usados para tratar infecções crônicas pelo VHB em pacientes não grávidas; entretanto, considerações adicionais devem ser levadas em consideração porque os medicamentos antivirais, embora seguros e bem tolerados no adulto, podem representar riscos teratogênicos para o feto em desenvolvimento. É importante considerar que os agentes antivirais eficazes contra o VHB não têm indicação licenciada na gravidez e o seu uso na gravidez é considerado como não indicado.

Se considerado para uso, os agentes antivirais são tipicamente iniciados no final do segundo ou terceiro trimestre de gravidez. A razão é que a transmissão intra-uterina ocorre principalmente após a 28ª semana de gestação, com estudos placentários mostrando pouca transmissão no 1º e 2º trimestres.10,38 Além disso, o terceiro trimestre é uma janela relativamente segura para o uso de drogas maternas em geral, uma vez que a organogênese fetal é em grande parte completada por esta etapa e, portanto, o risco de teratogenicidade é reduzido. Esses pontos de tempo são aproximados e o clínico também precisará considerar a carga viral inicial que, em um adulto jovem e saudável, pode ser superior a cem milhões de cópias/ml, e o tempo até o parto.

O Registro de Gravidez Antiretroviral mantém dados sobre várias drogas que foram usadas em todos os trimestres da gravidez e sua segurança fetal foi avaliada. Os dados existentes sobre a taxa global de defeitos de nascença com lamivudina ou tenofovir é de 2,8% (IC 2,5-3,2%), que não é significativamente diferente da linha de base da população (p = 0,90).39 Além disso, a taxa de defeitos de nascença é similar nos três trimestres.39

A indicação para o uso de agentes antivirais não foi firmemente estabelecida, já que os limiares para o aumento da transmissão podem ser vistos com uma grande variedade de cargas virais do HBV suscetíveis. Como descrito anteriormente, as cargas virais de 105-108 cópias/mL estão associadas ao aumento do risco de transmissão vertical.25-27 Portanto, é razoável considerar inicializar a terapia com medicamentos antivirais > 105 cópias/mL no final do segundo ou terceiro trimestre para uma maior margem de segurança dependendo da carga viral.

Também é importante ter em mente o fato de que a paciente grávida com VHB crônico está em risco de crises de reativação durante a gravidez. Pacientes grávidas não vacinadas também não são imunes ao VHB e, se expostas, podem contrair VHB agudo. Nessas circunstâncias, a terapia antiviral também pode ser necessária para tratar a mãe grávida, bem como o feto40 ou uma erupção aguda de reativação do VHB crônico.41,42

Nos casos anedóticos citados, a lamivudina, como monoterapia ou como parte da terapia combinada, foi utilizada no início a fim do segundo trimestre com estabilização bem sucedida da insuficiência hepática da mãe e sem complicações para a gravidez ou seqüela do recém-nascido. Estes casos ilustram a necessidade de seguir a bioquímica do fígado materno durante toda a gravidez. A importância do acompanhamento da bioquímica hepática durante a gravidez é ressaltada por um relato de reativação aguda durante a gravidez resultando em interrupção da gravidez e transplante hepático urgente.43

Uma questão clínica relacionada é em relação a mulheres com VHB crônica que estão em terapia antiviral crônica no momento da gravidez. Uma prática comum é descontinuar os agentes antivirais, por medo da teratogenicidade, especialmente durante o primeiro e segundo trimestres iniciais. Um pequeno estudo da Coreia44 relatou que aproximadamente metade dos pacientes desenvolverá elevações na ALT sérica até 5 vezes o limite superior do normal, embora não tenha sido relatada nenhuma descompensação hepática. Não inesperadamente, a maioria dos pacientes desenvolveu viremia ativa do HBV após a retirada dos agentes antivirais. O risco de uma crise de ALT foi maior naqueles que tinham uma ALT elevada antes de iniciar a gravidez com agentes antivirais.

É importante ter em mente que os pacientes que necessitaram de agentes antivirais antes da gravidez são um grupo diferente da maioria dos portadores crônicos saudáveis com doença clinicamente quiescente. Este último grupo constitui a maioria das pacientes e é bem reconhecido que a maioria das portadoras do VHB grávidas terá bioquímica hepática normal durante toda a sua gravidez, embora uma minoria significativa que seja seropositiva ao HBeAg possa experimentar uma crise de hepatite após a gravidez.45 É claro que a paciente grávida com VHB precisará ter um acompanhamento rigoroso da bioquímica hepática com vistas à terapia antiviral, se clinicamente necessária. A monitorização da bioquímica hepática também será necessária após o parto e as mães para as quais a terapia antiviral para profilaxia neonatal foi iniciada podem precisar continuar com os agentes antivirais por alguns meses após o parto.

Esta última seção focalizará os antivirais individuais que têm evidências para apoiar o seu uso na gravidez. A Tabela 1 fornece um resumo.