Herpesvirus felino (Rinotraqueíte viral felina)

Herpesvirus felino tipo1 (FHV-1) é o agente causador da rinotraqueíte viral felina, uma doença infecciosa e contagiosa caracterizada pela sintomologia respiratória e muitas vezes complicada pela presença simultânea de outros patógenos associados ao complexo de doenças respiratórias no gato (URTD): Doença do Trato Respiratório Superior) como o Calicivírus felino (FCV), Chlamydophila felis e Bordetella bronchiseptica.

PROPRIEDADES DO VÍRUS

FHV-1 é um vírus com distribuição mundial pertencente à família Herpesviridae, α-herpesvirinae subfamília, gênero Varicellovirus, com características morfológicas comuns à sua família de pertencimento. O vírus tem uma simetria icosaédrica, um diâmetro aproximado de 150-200 nm e um envelope de glicoproteína, abaixo do qual existe uma casca proteica conhecida como matriz ou membrana interna que envolve a cápsula. O DNA das estirpes isoladas até à data em vários países mostrou uma certa homogeneidade, embora existam diferenças do ponto de vista patogénico. Em condições naturais, os gatos domésticos e alguns felinos selvagens são susceptíveis à infecção, entre os quais o leopardo, o tigre, o bobcat (Lynx rifus) e a chita. O vírus é sensível à ação dos solventes lipídicos; é rapidamente inativado a 56°C, enquanto resiste por longos períodos de tempo quando exposto a temperaturas de resfriamento e congelamento. Uma característica do Herpesvirus tipo 1 é sua baixa variabilidade genética, razão pela qual é raro encontrar recombinações de seu genoma.

TRANSMISSÃO DO VÍRUS

A infecção pode ser transmitida tanto horizontalmente, ou seja, por contato entre gatos saudáveis e animais infectados, como verticalmente durante a gravidez. Além disso, os gatinhos podem contrair a infecção da mãe após o nascimento ou entre duas a doze semanas de vida, quando a imunidade do colostro se desgasta. O FHV-1 penetra no corpo através da via oral, nasal e conjuntival e, como só é capaz de se replicar a temperaturas iguais ou inferiores a 37° C, os seus efeitos limitam-se às chamadas superfícies “frias”, tais como a conjuntiva, turbinas nasais, rinofaringe e, experimentalmente, a mucosa vulvovaginal; a extensão da infecção ao tracto respiratório inferior e aos pulmões é, portanto, invulgar. A disseminação do vírus pode ser evidenciada em esfregaços orofaríngeos e nasais a partir de 24 horas após a infecção e pode persistir no local de replicação por um período que varia de uma a três semanas.

PATHOGENESIS

O vírus é disseminado no ambiente externo por secreções oculares, nasais e faríngeas dos gatos na fase aguda da doença ou por portadores. Uma característica particularmente importante das infecções herpéticas é o fenômeno da latência, ou seja, a capacidade do DNA viral de permanecer localizado de forma inerte no núcleo das células hospedeiras sob a forma de episoma ou extracromossomalplasmídeo.

Em animais clinicamente curados, o FHV-1 é capaz de se tornar latente nos gânglios do trigêmeo, nervos ópticos, quiasma óptico, bulbo olfativo, glândulas lacrimais, córnea e turbinados nasais. A presença do vírus durante a fase de infecção latente não pode ser demonstrada por técnicas virológicas convencionais, e requer metodologias específicas como, por exemplo, técnicas de biologia molecular visando a identificação genômica do FHV-1 a partir de amostras coletadas nos locais anatômicos de latência. Ao contrário do que se observa na infecção causada pela VFC, onde o estado de portador se caracteriza pela persistência e, em seguida, pelo contínuo derrame do vírus no ambiente externo, no caso da excreção viral do FHV-1 é intermitente e só está presente durante as fases em que o vírus sai da latência (é reativado). Como outros herpesvírus alfa, praticamente todo gato infectado pode se tornar portador, com episódios de reativação da secreção viral.

Condições estressantes como tratamentos com corticosteroides, gravidez e lactação, transporte para acasalamento ou shows, ou a presença concomitante de doenças imunossupressoras ou de outros patógenos associados à URTD pode resultar em reativação e conseqüente disseminação do vírus no ambiente externo. Experimentalmente, o descaminho espontâneo do vírus em um gato portador é de 1%; o tratamento com corticosteroides pode induzir excreção em 70% dos gatos e lactação em 40%. A secreção viral durante a sucção é o mecanismo ideal para infectar os filhotes assim que há uma redução dos anticorpos maternos (MDA).

Episódios de estresse não induzem a excreção imediatamente: uma fase de latência de 4-11 dias precede a excreção do vírus infeccioso, que continua por aproximadamente 2-10 dias. Em alguns casos, o paciente também pode apresentar alguns sinais clínicos leves. O mecanismo exato de reativação não é claro: é interessante notar que os gatos estudados para sua reativação induzida pelo estresse tinham uma doença primária que era significativamente mais grave do que aqueles que não reativam a infecção, e eles também apresentam um grau significativamente maior de estresse.

IMUNIDADE

Imunidade adquirida através do colostro
Anticorpos derivados do sexo masculino protegem os gatinhos da doença durante as semanas iniciais de vida, mas, no caso de infecção por FHV, os níveis de anticorpos são geralmente baixos. Os anticorpos derivados da mãe (MDA) podem persistir em geral por aproximadamente 10 semanas, mas algumas pesquisas mostram que aproximadamente 25% dos gatos podem tornar-se MDA-negativos a partir das 6 semanas de idade.

Imunidade Ativa
Infecção natural por FHV não resulta em imunidade sólida, como é o caso de outras doenças. Geralmente, a resposta imunológica protege contra a doença, mas não contra a infecção, e sinais clínicos leves podem ser observados em caso de reinfecção. Os títulos de anticorpos neutralizantes de vírus (VNA) são geralmente baixos e diminuem lentamente até se tornarem ausentes 40 dias após a infecção. No entanto, como para outros herpesvírus alfa, a imunidade mediada por células desempenha um papel extremamente importante na protecção do animal, de modo que os gatos vacinados, mesmo na ausência de anticorpos detectáveis, não são necessariamente susceptíveis à doença. Como este é um patógeno do trato respiratório, a imunidade da mucosa celular e do humor também tem um papel significativo. Embora exista uma correlação entre o Ac-FHV e a proteção contra os sinais clínicos, não existem testes validados capazes de indicar o nível de proteção em um único indivíduo.

SINAIS CLÍNICOS

A sintomologia associada à infecção pelo FHV-1 pode se manifestar com vários quadros clínicos; o período de incubação é geralmente de 2-6 dias, mas pode ser mais longo. Na maioria dos casos está presente uma rinotraqueíte viral aguda, afetando animais com idade entre seis e doze semanas, com o aparecimento de sintomas respiratórios caracterizados por espirros, corrimento seroso nasal e ocular, febre e anorexia. O espirro de gotículas transparentes e serosas é típico das fases iniciais, mas também das fases crónicas não complicadas por bactérias. Estas manifestações são seguidas pelo aparecimento da conjuntivite, que é inicialmente serosa e evolui frequentemente para forma amucopurulenta. Não raro em animais muito jovens são as úlceras da córnea (patognomônicas) e episódios de ceratite de gravidade variável complicados pela invasão secundária de bactérias e muitas vezes caracterizados por outras lesões como o simbolfáron (adesão da conjuntiva a si mesma ou à córnea lesada) (Fig. 1) e prolapso permanente da terceira pálpebra. Durante os estágios de resolução da forma conjuntival, freqüentemente aparecem úlceras e lesões cutâneas crostosas; elas são particularmente evidentes no canthus medial do olho, na lateral das narinas (Fig. 2) e no pino da orelha. Em menor frequência são observadas úlceras cutâneas e orais (muito menos frequentemente do que com infecção por calicivírus), dermatites e sinais neurológicos. Nos estágios crônicos da infecção ou em portadores assintomáticos, a presença do vírus pode dar origem a condições clínicas raras, mas às vezes muito graves, como doenças de pele (dermatite herpética) ou, em gatos grávidos, aborto. Neste último caso, estudos experimentais excluíram uma acção directa do vírus na placenta; é mais provável que o aborto seja resultado de um mau estado geral de saúde causado pela infecção.

Na maioria dos animais afetados, os sinais clínicos de rinotraqueíte desaparecem em 2-3 semanas; entretanto, o processo de reativação e exacerbação, bem como de inflamação das turbinas nasais, pode induzir uma doença citolítica aguda e danos permanentes, predispondo o gato ao desenvolvimento, na idade adulta, de rinite, sinusite e conjuntivite bacteriana crônica. No gato adulto, a infecção pelo FHV-1 está associada a uma síndrome ocular conhecida como ceratite herpética. O papel do FHV-1 em outras doenças oculares como sequestro córneo, ceratite eosinófila, uveíte e queratoconjuntivite ainda não foi totalmente esclarecido. Estudos experimentais sugerem que a ceratite estromal com edema corneal, infiltração de células inflamatórias, neovascularização e possível blefaroespasmo são o resultado de uma doença ocular crônica mediada por imunidade.

Dermatite herpética. As dermatites induzidas pelo FHV-1 são principalmente localizadas na face (Fig. 3) e caracterizam-se por erosões, úlceras e crostas associadas a graus variáveis de eritema, exsudação e tumefação. As lesões também podem estar presentes nos discos plantares (Fig. 4) e no tronco. Muitos casos podem ser inicialmente confundidos com lesões de CGE/úlceras eosinofílicas. Ocasionalmente, as lesões cutâneas podem ser combinadas com conjuntivite ou ceratite e potencialmente com gengivites/estomatites/faucite.

>DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de rinotraqueíte viral não pode ser feito apenas com base na sintomatologia, já que não existem sinais clínicos que nos permitam diferenciar o FHV-1 de outros patógenos associados às URTDs, embora a presença de sinais clínicos graves e lesões da córnea possa ser considerada indicativa. Portanto, testes laboratoriais específicos, destinados a identificar o agente patogênico, são necessários para confirmar a infecção: isolamento viral nas células, imunofluorescência indireta (IFI) e metodologias de PCR. O isolamento viral a partir de esfregaços conjuntival e orofaríngeo é facilmente realizado; no entanto, alguns resultados falsos negativos são possíveis, como resultado, por exemplo, da presença de uma pequena quantidade de vírus na amostra ou da presença de anticorpos nos líquidos extracelulares que inibem a sua replicação. O IFI de esfregaços conjuntival e orofaríngeo é um método sensível nas fases agudas da infecção, mas não é muito fiável nas infecções crónicas. Um diagnóstico indirecto baseado na identificação de anticorpos anti-FHV-1 não é muito fiável devido à natureza ubíqua do vírus, à possível ausência de anticorpos circulantes quando o vírus está na fase de latência e devido ao uso rotineiro de vacinas. A técnica atualmente preferida, com sensibilidade aumentada e de rápida execução, é a PCR, que é comumente usada para rastrear o FHV-DNA utilizando amostras de conjuntival, córnea, orofaríngea, seqüestro corneal e sangue. O uso de PCR quantitativa em tempo real para medir a concentração do vírus pode fornecer algumas informações adicionais úteis: a presença de alta descamação viral nas secreções nasais ou conjuntivais é sugestiva de replicação ativa e, portanto, da contribuição da FHV para os sinais clínicos. Um baixo número de cópias de DNA em raspagens corneanas é muitas vezes indicativo da presença de uma infecção latente.

FHV-1 DIAGNÓSTICO

• O título sérico de anticorpos não é útil no diagnóstico de infecções pelo vírus FHV-1.
• O isolamento viral é um método sensível nas formas agudas mas não é diagnosticado nas formas crónicas excepto nos momentos em que há um retorno de sinais clínicos.
• O diagnóstico através da identificação do ADN viral com PCR é superior a outros métodos de diagnóstico mas pode apresentar resultados falsos negativos. A PCR pode ser realizada em amostras retiradas do sulco conjuntival ou de raspagens conjuntivais.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Para sinais clínicos respiratórios e conjuntivais: Calicivírus felino (FCV), doenças bacterianas respiratórias (Bordetella bronchiseptica, Mycoplasma spp., Chlamydophila felis) e doenças fúngicas, Mycoplasma felis.
• Para dermatites: calicivírus felino, FCV-VD, FeLV, Poxvirus e dermatite herpética

TREATAMENTO

Cuidados com o suporte
Em gatos com sinais clínicos respiratórios graves, com sialorreia ou perda de apetite, é muitas vezes necessário restaurar fluidos e electrólitos, de preferência por via intravenosa (terapia de fluidos). Como os animais muito jovens são frequentemente afetados, é extremamente importante garantir que eles sejam nutridos; muitos gatos não se alimentam devido às suas dificuldades respiratórias ou à presença de úlceras lingüísticas. Pode ser útil o uso de descongestionantes nasais, gotas salinas, ou mesmo corticosteróides de baixa dose, de preferência por aerossol. Os alimentos devem ser muito apetitosos e ligeiramente aquecidos. Se o gatinho não puder ser alimentado, a alimentação forçada através de um tubo deve ser considerada. Um antibiótico de largo espectro com boa penetração no sistema respiratório é recomendado, a fim de prevenir infecções bacterianas concomitantes frequentemente desastrosas.

Antiviral agents (Tabela 1)
Não há agentes antivirais específicos disponíveis para uso veterinário; muitos análogos de nucleósidos desenvolvidos para humanos também foram estudados contra o FHV-1. Aciclovir e outros análogos têm sido usados em gatos mas provaram ser demasiado tóxicos a nível terapêutico para a administração oral. O uso de drogas antivirais sistêmicas como o aciclovir não é recomendado, pois podem comprometer a medula e a função renal.

O tratamento atual para a ceratite herpética é baseado no uso de drogas antivirais oftálmicas, geralmente usadas para tratar infecções herpéticas em humanos, como 1% de trifluridina e 0,1% ou 0,5% de idoxuridina que, comparada com a primeira, é menos irritante, mais barata e fácil de preparar. A trifluridina provou ser particularmente eficaz no tratamento da ceratite herpética ulcerosa (1 gota a cada 2-3 horas nas primeiras 24 horas e a intervalos de 6 horas nos dias seguintes).

Em gatinhos com sintomas agudos graves, pode ser usado interferão ómega felino (FeIFNΩ), administrado por via subcutânea (s.c.) (1 MU/kg por dia durante 5 dias ou de dois em dois dias) ou oralmente (50.000-100.000 unidades por dia). Vários estudos in vitro e in vivo demonstraram que o FHV-1 é susceptível a esta molécula, particularmente se utilizado durante as fases agudas da doença. É provável que tal tratamento possa limitar o desenvolvimento de formas de latência viral.

A mesma droga pode ser usada topicamente em casos de conjuntivite diluindo 500.000 UI FeIFNΩ em 1 ml de lacerações artificiais e administrando 1 gota/olho 3 vezes ao dia durante 5-30 dias. Alguns veterinários começaram a usá-lo também em casos de ceratite do FHV-1, mas até o momento não há ensaios controlados sobre a sua eficácia.

Simplesmente, o Interferon alfa-2B pode ser usado como terapia adjuvante tanto oralmente (30 UI por dia) como topicamente (30-50 U/ml diluídos em lacerações artificiais, aplicados 3-5 vezes por dia, mas durante alguns meses).

Estudos recentes têm avaliado a eficácia da L-lisina (250 mg por via oral, duas vezes ao dia) tanto no tratamento de formas crónicas como na redução das secreções virais em portadores. A L-lisina é um antagonista da arginina, que provou ser essencial para a replicação do Herpesvírus humano e do FHV-1. O tratamento com L-lisina também reduz a síntese proteica viral e tem alguns efeitos inibitórios sobre a infecção. A suplementação oral reduziria a gravidade da conjuntivite e o número de episódios de reativação de infecções latentes. Recomenda-se, portanto, a sua utilização tanto na forma aguda como em casos de possível reactivação por stress. Existem indicações de que a suplementação alimentar não é eficaz e que a administração de bolus é necessária.

Um medicamento que se tem revelado muito eficaz em casos crónicos é o famciclovir. O famciclovir é um pró-fármaco de penciclovir, um análogo antiviral da guanosina. Ele inibe competitivamente a polimerase do DNA viral do Herpesvirus. No gato, seu uso é recomendado para tratar formas crônicas e agudas de Herpesvírus felino (FHV-1), sejam elas cutâneas ou oculares. As doses sugeridas na literatura são:

• Tratamento de infecções oculares pelo FHV-1: 62,5 mg/cato a cada 8 horas durante 28 dias.
• Tratamento de dermatite crônica pelo FHV-1: 125 mg/cato a cada 8 horas durante 28 dias.

PREVENÇÃO

Em gatis e em todos os ambientes com alta densidade de animais, prevenir a propagação de vírus respiratórios é extremamente importante, mas a sua eliminação é difícil devido à presença de gatos portadores. A possibilidade de contágio é reduzida com uma desinfecção adequada, mantendo uma temperatura ambiente ótima com um baixo grau de umidade relativa e com ventilação adequada; além disso, a realização de testes de diagnóstico e de quarentena adequada pode reduzir a possibilidade de introdução de animais infectados nas instalações. No que respeita à profilaxia indirecta, em geral, são utilizadas vacinas atenuadas, associadas a outros microrganismos como a FCV e o vírus da panleucopenia felina (FPV) e inoculadas subcutâneamente. Quanto ao protocolo de imunização, é aconselhável fornecer uma primeira vacinação às nove semanas de idade, seguida de uma segunda às doze semanas e depois de um reforço anual. O protocolo de imunização pode ser modificado com base nos riscos epidemiológicos de contrair a infecção. Em ambientes com alta densidade de animais, o momento da imunização pode ser antecipado, vacinando assim entre seis e doze semanas de idade; nesse caso, é aconselhável fornecer reforçadores a intervalos de 3-4 semanas até atingir a décima segunda semana de idade.

Tabela 1. Medicamentos antivirais recomendados no tratamento de infecções por Herpesvírus felino7,8,10-16

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Drug	Drug tipo	Método de administração e dosagem	Documentado eficácia
Trifluridina	Nucleosídeo analógico	Topical a cada hora ou 2-3 horas para o primeiro dia e depois a cada 6 horas para os dias restantes	>N	Tratamento tópico escolhido em gatos com sinais oculares de FHV. Alguns gatos podem experimentar reações locais ao medicamento.
Idoxuridina	Nucleosídeo analógico	Tópico a 0,1% ou 0,5%	NA >	> Tratamento tópico para a BVF ocular. Tóxico quando administrado sistemicamente
Feline IFN-ω	Interferão antiviral	Sistémico: 1 MU/kg s.c. uma vez por dia durante 5 dias ou 2,5 MU/kg s.c. ou i.v. a cada 48 horas para 3 administrações. Para três vezes em gatinhos na fase aguda Oral: 50.000-100.000 unidades/dia Tópico: tratamento de queratoconjuntivite crónica de FHV-1. 2 gotas por olho a cada 4-6 horas de uma solução de 500.000 UI/ml em solução salina (diluir 5 UI em 10 ml de 0.9% NaCl (lágrimas artificiais) e usar como colírio	Sim	Safe e autorizado para uso no gato Nenhum dado de ensaio aleatório publicado Combinado com tratamento com L-lisina 250 mg por os a cada 12 horas para inibir o crescimento e encorajar a eliminação do vírus >
Alfa IFN humana	Interferão antiviral não modulante	s.c.em dose alta por os em dose baixa 35 unidades/dia	SIM	Ativamente menos ativo que o interferon felino. 5-35 unidades por dia parecem ajudar a reduzir os sinais clínicos, mas não o derramamento ambiental. Usado a longo prazo com a adição de L-lysina no caso de infecções crónicas.
L-lysine	Ácido aminoácido	Oral 250 mg duas vezes por dia ou 400 mg uma vez por dia	Sim >	Safe. Reduz o nível de descamação viral mesmo em casos de infecção latente.
Famciclovir	Antiviral	Tratamento para infecções oculares por FHV-1 – 62.5 mg/cat por os a cada 8 horas durante 28 dias. Tratamento de dermatite crônica da FHV-1 – 125 mg/cat por os a cada 8 horas durante 28 dias.		O uso no tratamento de formas oculares crônicas poderia dar bons resultados de acordo com uma revisão recente O uso do famciclovir foi relatado recentemente para ser eficaz em quatro gatos com dermatite herpética usando diferentes protocolos de tratamento

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