Inhibin B em meninos durante a infância e puberdade
Inhibin B é um hormônio heterodimérico da glicoproteína pertencente à superfamília do crescimento β fatores e consiste de um α e uma subunidade β . A produção da inibina B parece diferente antes e depois da puberdade, tanto em modelos animais como humanos: nos testes pré-puberais, está relacionada apenas com as células de Sertoli, que são capazes de produzir tanto as unidades α como β , enquanto que depois da puberdade pode ser produzida também por células germinativas . Nos meninos da puberdade a inibição da B aumenta imediatamente após o aumento do soro FSH, sugerindo que o FSH poderia estimular as células do Sertoli . As células de Sertoli pré-púbere são capazes de produzir a inibina B também após estimulação com gonadotropina coriónica humana (HCG), enquanto que isto não pode acontecer em células de Sertoli mais maduras .
Inibina B em crianças criptorquídeas
Os níveis séricos de inibina B estão estritamente relacionados com o estado do epitélio germinativo. Eles parecem reflectir directamente as funções das células de Sertoli e estar directamente relacionados com o número de espermatogónias, mesmo em indivíduos criptorquidíase. Na verdade, os níveis séricos de inibição do soro B resultam muito baixos em crianças criptorquídeas e rapazes jovens . Em crianças e rapazes jovens com criptorquidia, também foi detectada uma baixa taxa de inibição da relação B/FSH, frequentemente associada a níveis aumentados de FSH em crianças com descendência espontânea de ambos os testículos e naquelas afectadas por formas “leves” de criptorquidia. Estes dados sugerem que mesmo os testículos descendentes espontâneos e os “leves” não descendentes podem apresentar alguma disfunção testicular .
Após a orquidopexia bilateral, baixos níveis de inibina B podem ser suspeitos de hipogonadismo hipogonadotrópico, particularmente se associados com diminuição dos níveis de FSH .
Em crianças com criptorquidismo, a resposta da inibina B após um curto curso de HCG mudou em diferentes idades: aumentou apenas em meninos pré-púberes, enquanto nenhuma resposta ou mesmo uma diminuição foi encontrada em meninos mais velhos. Portanto, os padrões de resposta hormonal parecem diferentes, dependendo do nível de maturação do tecido testicular .
Como foi dito anteriormente, a inibina B é produzida sob estimulação FSH. Entretanto, o real papel desta relação no desenvolvimento de uma função testicular normal ainda é desconhecido e seu possível papel na infância permanece controverso. Por exemplo, Raivio et al. demonstraram que esta relação negativa pode já estar presente em meninos pré-púberes com criptorquidismo submetidos à terapia de HCG, mesmo com menos de 2 anos de idade. A amostra hormonal nestes sujeitos demonstrou supressão da FSH associada ao aumento da inibição B; isto poderia ser devido a uma interação ainda não bem compreendida entre células de Sertoli, células de Leydig e células germinativas. Esta relação negativa foi confirmada em um estudo mais recente e parece começar após os primeiros 6 meses de vida em crianças criptorquidia bilateral .
Em contraste Chada e colegas encontraram uma relação positiva entre FSH e inibina B durante a minipuberdade masculina, confirmando a importância de aumentar o conhecimento sobre este estágio crucial do desenvolvimento gonadal .
No entanto, o modelo animal (macacos adultos) demonstrou que o feed-back da inibina B sobre FSH resulta mais forte do que o feed-forward da FSH sobre a inibina B .
Valores da inibina B: relação entre criptorquidismo unilateral e bilateral
Num estudo com 62 criptorquidinos pré-púberes (17 tinham uma forma bilateral e 45 unilateral), não foi encontrada diferença nas concentrações séricas de FSH, LH, inibina B, testosterona ou globulina aglutinante do hormônio sexual entre sujeitos criptorquidais e um grupo controle. Também não foram encontradas diferenças entre o criptorquidismo unilateral e bilateral. A única diferença foi um nível inferior de inibição B no criptorcidismo bilateral com um ou ambos os testes não palpáveis quando comparado com o criptorcidismo bilateral com ambos os testes palpáveis no exame clínico. Após ajuste para idade, somente em formas graves de criptorquidismo bilateral foram encontrados níveis baixos de inibição dos níveis séricos de B .
Thorup et al. também avaliaram a inibina B como marcador da presença e função do tecido testicular. De fato, meninos com criptorquidismo bilateral mostraram níveis mais altos de inibina B, associados com níveis mais baixos de FSH e LH, do que meninos com testes desaparecidos bilateralmente. Entretanto, mesmo neste trabalho, todos os níveis séricos hormonais testados fora da faixa normal em sujeitos criptorquídicos . Em contraste, o mesmo grupo de trabalho não encontrou qualquer diferença entre criptorquidismo unilateral e teste desaparecido unilateral em termos de níveis de inibição B: isto pode ser devido a algum grau de compensação testicular contralateral . A possível importância da posição testicular foi enfatizada também pela comparação de crianças com ambos os testículos palpáveis no anel inguinal superficial com criptorquidismo unilateral: a inibina B foi diminuída no primeiro grupo, mesmo após o ajuste para a idade .
Num estudo muito recente publicado, os níveis séricos de inibina B de 27 meninos com criptorquidismo bilateral e unilateral foram avaliados e comparados com os grupos controle da mesma faixa etária (média de idade 26,6 e 24,2 meses, respectivamente). Após o ajuste para idade, a inibina B resultou em menor número de meninos criptorquídicos do que no grupo controle, especialmente para indivíduos com criptorquidismo bilateral .
Em contraste, dados anteriores não relataram relação entre a posição dos testículos e padrões hormonais. Além disso, não foram encontradas diferenças entre os casos unilaterais e bilaterais e houve uma relação positiva entre a inibina B e o número de espermatogônios escuros A. O número de espermatogónias A-escuras parece estar relacionado com o número normal de células germinativas tubulares, níveis séricos normais de FSH e LH e níveis normais de inibina B. Longui et al. demonstraram primeiramente uma relação entre a inibina B e o número de espermatogônias, avaliando os níveis séricos de inibina B e a biópsia testicular após a estimulação do HCG em garotos criptorquídeos com menos de 4 anos de idade: os valores de inibina B estavam significativamente relacionados com o número médio de espermatogônias.
Cortes et al. encontraram ligação positiva entre LH e inibina B, avaliando que é obrigatório para o correcto desenvolvimento de espermatogonia A-escura a partir de gonócitos mesmo em crianças criptorquídeas pré-púberes . Na verdade, dados anteriores haviam relatado a importância desta associação positiva apenas na idade puberal. A existência desta associação e o verdadeiro papel na espermatogênese deve ser confirmada por estudos adicionais.
Um estudo mais recente investigou o estado histológico e hormonal endócrino de 71 meninos (faixa etária de 7 meses a 5,4 anos) submetidos à orquidiopexia para criptorquidia (24% com formas bilaterais e 76% com formas unilaterais). Os parâmetros histológicos envolveram o número de túbulos com espermatogonia em comparação com o número total de túbulos contados, o número de espermatogonia negra A e o número total de espermatogonia negra A em comparação com o número total de túbulos contados (número mínimo considerado foi de 100 túbulos); enquanto que a amostra hormonal incluiu os níveis séricos de FSH, LH e inibina B. Não foi encontrada associação significativa entre os níveis de inibina B e os achados histológicos na biópsia testicular .
Estudos que relacionaram a inibina B ao criptorcidismo bilateral versus unilateral são mostrados na Tabela 1.
Valores de inibição B: relação com parâmetros testiculares
Cortes et al. compararam os níveis séricos de inibina B e FSH com parâmetros testiculares obtidos por biópsia testicular em crianças com criptorquidismo bilateral: todos os sujeitos mostraram baixas concentrações de espermatogonia e gonócitos na biópsia, quase 24% também tiveram baixos níveis de inibina B e 9% dos meninos com esses dois parâmetros também tiveram FSH aumentado, enquanto um nível reduzido de FSH foi encontrado em cerca de 5%, em comparação com as faixas normais para a idade. Os autores concluíram que baixos níveis de inibina B poderiam estar diretamente relacionados à função testicular prejudicada .
Thorup et al. investigaram os níveis de gonadotropina e de inibina B e o número de células germinativas na biópsia em crianças criptorquídeas antes e após a cirurgia para melhor definir o resultado da fertilidade futura: boa fertilidade após a orquidopexia foi associada com níveis normais de inibina B, número normal de células germinativas e normal para os níveis de FSH e LH, que eram altos antes da cirurgia. Crianças com falta de normalização da FSH e LH e sem aumento da inibina B após a cirurgia apresentaram algum grau de disfunção testicular, enquanto crianças com níveis normais de FSH e LH associados à diminuição do número de células germinativas apresentaram disfunção hipotálamo-hipófise-gonadal transitória e conseqüentemente uma diminuição do potencial de fertilidade.
Valores de Inhibin B: relação com a orquidopexia
Irkilata et al. analisaram crianças com criptorquidismo bilateral antes da orquidopexia e aos 6 meses após a cirurgia, comparando os níveis hormonais com os dados das biópsias testiculares. Vinte e sete meninos foram incluídos no estudo, todos foram submetidos à orquidiopexia inguinal e em 15 também foi realizada biópsia testicular. Os meninos com orquidopexia bem sucedida tiveram um aumento estatisticamente significativo dos níveis séricos de inibição B na avaliação de 6 meses, sugerindo um efeito positivo da cirurgia no desenvolvimento celular de Sertoli. O tecido testicular em idade pré-púbere é maioritariamente constituído por células de Sertioli , confirmando a importância deste tipo celular para as funções fisiológicas futuras dos testículos. Neste estudo, a falta de aumento dos níveis séricos de inibina B após a cirurgia foi relacionada com o baixo escore testicular na biópsia testicular. O escore testicular foi definido como o número de espermatogônias por seção transversal tubular e a porcentagem de seção transversal tubular contendo espermatogônias, calculando por contagem de espermatogônias em 100 túbulos seminíferos em seção transversal. Estes resultados podem confirmar a associação directa entre as funções inibidoras B e testiculares. Infelizmente, biópsias testiculares foram realizadas somente em poucos pacientes e isto não é suficiente para avaliar firmemente que baixos níveis de inibição da B é um marcador sérico seguro e confiável de baixas funções testiculares.
Em um estudo um nível significativamente aumentado de inibição da B foi observado após a clássica orquidopexia inguinal e após a incisão escrotal da orquidopexia somente naqueles meninos de 2-9 anos de idade com testículos unilaterais não descidos. Em meninos cuja cirurgia foi realizada na idade de 0-18 meses ou 10-12 anos, o aumento não foi relatado como sendo estatisticamente significativo. Além disso, nos 18 meninos com testes bilaterais não-descidos, os níveis de inibição-B permaneceram inalterados 6 meses após a cirurgia .
Um grande estudo randomizado e controlado analisou o desenvolvimento testicular e hormônios gonadais em meninos com criptorquidia bilateral ou unilateral antes e após a orquidiopexia realizada aos 9 meses ou aos 3 anos de idade. Neste estudo, curiosamente, a inibição da B mostrou uma tendência bimodal: aos 2 meses de idade os meninos com criptorquidia bilateral apresentaram níveis séricos mais altos se comparados com os meninos com criptorquidia unilateral ou com descendência espontânea de testículos, enquanto que aos 4 anos a inibição da B foi menor em meninos com criptorquidia unilateral ou bilateral persistente submetidos à orquidopexia do que naqueles com descendência espontânea anterior de testículos. No controle de 2 meses foi encontrado um número maior de células de Sertoli no grupo criptorquidiano bilateral em comparação com o grupo unilateral. Além disso, nos testículos unilaterais não descidos, a inibição da B estava positivamente relacionada ao número de células de Sertoli em pacientes operados aos 9 meses, mas esta relação não estava presente em crianças operadas aos 3 anos de idade .
