Tipos difusos sem características associadas
PPK epidermolítica (Vorner PPK)
Sinónimos para PPK epidermolítica (EPPK) incluem doença de Vorner difusa e PPK degeneração cum granulosa. Em alguns grupos étnicos, esta forma é o tipo mais comum de PPK hereditária. Por exemplo, tem uma prevalência estimada de pelo menos 4,4 casos por 100.000 habitantes na Irlanda do Norte. É herdada de uma forma autossómica dominante. Ocorre nos primeiros meses de vida, mas a doença é geralmente bem desenvolvida aos 3-4 anos de idade.
As características clínicas são muito semelhantes à PPK difusa nãoepidermolítica (NEPPK). Uma hiperqueratose bem demarcada, espessa e amarela está presente sobre as palmas das mãos e plantas dos pés. Uma banda eritematosa está frequentemente presente na periferia da queratose. A superfície é frequentemente irregular e verrucosa. Fissuras dolorosas e hiper-hidrose são comuns. Finalmente, é geralmente não transgrediente, com uma demarcação acentuada das lesões nos pulsos.
Histologicamente, queratinócitos mostram epidermólise, hiperqueratose, acantose e papilomatose. Vacuolização perinuclear e grandes grânulos de queratoidalina são observados. A quebra celular nas camadas espinhosa e granular ocorre raramente e pode levar à formação de bolhas. Várias biópsias podem ser necessárias para confirmar as alterações, pois podem ser sutis e irregulares.
Esta desordem está mais frequentemente associada com mutações na queratina 9, embora a queratina 1 tenha sido implicada em um pequeno número de casos relatados. Mutações na queratina 9 tipicamente resultam em fenótipos confinados às palmas das mãos e plantas dos pés. Em contraste, a queratina 1 é expressa de forma omnipresente, portanto estas mutações podem afectar toda a superfície corporal.
Terapias ópticas que provaram ser úteis para o EPPK incluem ácido salicílico, agentes queratolíticos (ou seja, ácido láctico e ureia), e 50% de propilenoglicol em água sob oclusão plástica várias noites por semana. O desbridamento mecânico com uma lâmina também pode ser útil. A terapia retinóide oral tem tido efeitos variáveis e pode não beneficiar pacientes com certos perfis genotípicos, tais como mutações K1. Finalmente, a edição de genes via CRISPR/Cas9, assim como a terapia baseada na interferência de RNA, tem mostrado benefícios em modelos de camundongos desta doença e pode representar uma poderosa estratégia terapêutica no futuro.
Nonepidermolítica PPK (Unna-Thost PPK e Bothnian-type PPK
Sinônimos incluem a doença Unna-Thost difusa e a difusa circunscripta PPK. A difusa NEPPK é herdada de uma forma autossômica dominante. A condição pode se manifestar nos primeiros meses de vida, mas geralmente é bem desenvolvida aos 3-4 anos de idade. É outro tipo comum de PPK hereditário. A PPK tipo Bothnian tem uma taxa de prevalência de 0,3-0,55% no norte da Suécia (perto do Golfo de Bótnia).
Clinicamente, a hiperqueratose cerosa, espessa e bem demarcada está presente nas palmas das mãos e nas plantas dos pés. Uma faixa vermelha está frequentemente presente na periferia da queratose. É geralmente não transgrediente, com uma demarcação acentuada das lesões nos pulsos. Lesões queratósicas abertas podem aparecer no dorso das mãos, pés, joelhos e cotovelos. A dorsa dos dedos pode estar envolvida por um espessamento tipo esclerodermia do dígito distal. Pode ser observada uma hiperqueratose dos nós dos dedos. As unhas podem estar espessadas. O PPK tipo Bothnian pode ser distinguido pelo aspecto esponjoso branco das áreas afetadas quando exposto à água.
EPPK e NEPPK mostram considerável sobreposição clínica e podem ser indistinguíveis sem avaliação histológica; entretanto, algumas características clínicas podem ajudar a diferenciar as duas entidades. O NEPPK pode ter uma aparência mais cerosa, uniforme, comparada com a do EPPK. Hiper-hidrose e queratólise sem caroço podem estar presentes com NEPPK. Finalmente, infecções dermatófitas secundárias são mais comuns em NEPPK.
Apresentados histológicos incluem hiperqueratose ortoqueratósica associada à hipergranulose ou hipogranulose e acantose moderada. As alterações são inespecíficas e comuns a muitas variedades de queratodermia. Uma ausência de epidermólise a diferencia da EPPK.
Unna-Thost PPK e Bothnian-type PPK são ambas autossômicas dominantes, mas diferem em suas mutações associadas. As características da biologia molecular Unna-Thost PPK incluem a ligação ao locus da queratina tipo II na banda 12q11-13, correspondente a uma mutação do gene da queratina 1. A PPK do tipo Bothnian é marcada por uma mutação de falha monoalélica no gene da aquaporina 5. Aquaporin 5 é expresso em glândulas sudoríparas eccrinas.
As opções de tratamento tópico para NEPPK são semelhantes às do EPPK. Estas incluem ácido salicílico, agentes queratolíticos (ou seja, ácido láctico e ureia), e 50% propilenoglicol em água sob oclusão plástica. O desbridamento mecânico com uma lâmina também pode ser útil. A terapia com retinóides orais tem tido efeitos variáveis. O tratamento com um agente antifúngico é benéfico se a infecção dermatófita coexistir com o NEPPK.
Mal de Meleda
Um sinónimo é queratose extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda é uma doença autossômica recessiva. Ocorre na primeira infância, mas a condição é rara. A prevalência é de 1 caso por 100.000 habitantes. Inicialmente, foi descrita em habitantes da Ilha Adriática de Meleda (agora chamada de Mljet).
As características clínicas do mal de Meleda incluem um queratoderma difuso e espesso com bordas eritematosas proeminentes. As lesões são transgridentes com estendimento para a dorsa das mãos e dos pés. As bandas de constrição estão presentes ao redor dos dígitos e podem resultar em amputação espontânea. Placas semelhantes à psoríase bem circunscritas ou manchas de liquenóides podem estar presentes nos joelhos e cotovelos. Os doentes podem ter hiper-hidrose grave, possivelmente acompanhada por malodor. As infecções bacterianas e fúngicas secundárias são comuns. Eritema periorbital; eritema periorbital e hiperqueratose; alterações nas unhas (por exemplo, coiloníquia, hiperqueratose subungueal); e lingua plicata, sindactilia, pêlos nas palmas das mãos e na sola das mãos, palato com arestas altas e canhoto são outras características clínicas.
Os achados histológicos incluem ortoqueratose, normogranulose e um pronunciado stratum lucidum sem epidermólise. Há uma infiltração linfistiocítica perivascular proeminente.
As características da biologia molecular incluem mutações no gene codificador SLURP-1 encontrado na banda 8q24.3. As proteínas da família SLURP têm sido implicadas na transdução de sinal transmembrana, ativação celular e adesão celular.
O tratamento é com retinóides orais e agentes queratolíticos tópicos.
Nagashima tipo PPK
Esta condição é herdada de forma autossômica recessiva. A doença ocorre entre o nascimento e os 3 anos de idade, com gravidade estável ao longo do tempo. Até hoje, os aproximadamente 30 casos relatados ocorreram no Japão e na China.
Clinicamente, a doença foi inicialmente descrita como uma forma mais branda de mal de Meleda. Alguns classificam esta queratose como sua própria entidade distinta, com envolvimento comum de outros locais, incluindo os cotovelos e joelhos. Hiper-hidrose e infecção por tinea pedis são características associadas. Relatos de casos descreveram um aumento da prevalência de melanoma maligno nas lesões hiperqueratósicas de pacientes japoneses com PPK tipo Nagashima. Isto pode ser devido à falta de células epidérmicas de Langerhans, como visto na histopatologia da pele hiperqueratósica.
As opções de tratamento incluem emolientes e agentes queratolíticos.
O sequenciamento de todo o exógeno identificou a base molecular do PPK tipo Nagashima como um defeito no gene SERPINB7. A superfamília serpentina de proteínas é diversa e contribui para a inflamação, imunologia e metástase.
PPK (Doença de Greither)
Um sinónimo é transgrediens et progrediens PPK. Isto é herdado de uma forma autossômica dominante. Onset ocorre na primeira infância mas pode ocorrer mais tarde na infância.
Clinicamente, a doença de Greither é uma PPK transgradiente com extensão de placas na dorsa das mãos e dos pés. Há um envolvimento característico do tendão de Aquiles. Placas escamosas podem ser encontradas nos cotovelos, joelhos e áreas de flexão. Hiper-hidrose e variação fenotípica intrafamiliar são comuns. A formação de pseudoainhum com amputação dos dígitos tem sido descrita.
As características histológicas incluem epidermólise da camada celular granular. Corneócitos carregados de lípidos podem ser vistos.
As características da biologia molecular incluem mutações no gene que codifica a queratina 1.
O tratamento inclui emolientes, retinóides tópicos, queratolíticos e esteróides tópicos.
Tipos difusos com características associadas
Mutilating PPK (síndrome de Vohwinkel ou Camisa)
Sinónimos incluem mutilanos PPK, queratoderma de loricrina, e mutilanos de queratoderma hereditaria. A mutilação PPK é herdada de uma forma autossômica dominante. Ocorre na infância.
Clinicamente, esta condição manifesta-se nas crianças como uma queratose das palmas das mãos e das plantas dos pés em forma de favo de mel. Torna-se transgrediente durante a infância. Mais tarde, faixas estreitantes e fibrosas aparecem nos dígitos e podem levar a estrangulamento progressivo e autoamputação. As queratose em forma de estrela podem ocorrer nos nós dos dedos das mãos e dos pés, o que é uma característica desta desordem. Alopecia, perda auditiva, paraplegia espástica, miopatia, dermatose ictiosiforme e anomalias nas unhas são achados associados. Casos de epitelioma cuniculatum têm sido relatados.
Apesos histológicos incluem hiperqueratose, acantose e uma camada celular granular espessada com núcleos retidos no estrato córneo.
Estudos biológicos moleculares confirmaram que a mutação mais comum encontrada na síndrome de Vohwinkel envolve o gene GJB2, que codifica a proteína de junção da fenda connexina 26. Este subtipo está associado à perda auditiva. Em contraste, uma mutação no gene para loricrina, envolvida na diferenciação epidérmica, está associada com queratoderma mutilante e ictiose, mas não surdez.
O tratamento inclui retinóides orais. A cirurgia plástica reconstrutiva pode ser necessária para o tratamento da autoamputação digital.
Veja também Síndrome de Vohwinkel.
Síndrome de Bart-Pumphrey
Um sinônimo é PPK com knuckle pads, leuconíquia, e surdez. É herdado de uma forma autossômica dominante. Ocorre na infância.
Clinicamente, todos os neonatos são deficientes auditivos desde o nascimento e desenvolvem PPK difusa na infância. Leuconíquia e hiperqueratose sobre as articulações da mão também aparecem.
Estudos biológicos moleculares descrevem uma nova mutação no gene GJB2 que codifica a connexina 26, o que explica a sobreposição clínica com a síndrome de Vohwinkel.
Diffuse NEPPK e surdez neural
Esta condição é herdada de uma forma autossômica dominante.
As características clínicas incluem hiperqueratose palmo-plantar difusa na metade da infância precedida por perda auditiva lenta, progressiva e de alta frequência na primeira infância.
As características biológicas moleculares incluem uma mutação connexina 26. Esta mutação ocorre em um domínio distinto daquele encontrado na síndrome de Vohwinkel. Uma mutação de ponto mitocondrial também foi demonstrada como a causa deste fenótipo, tornando este o único tipo de queratoderma associado a uma mutação no DNA mitocondrial (tRNA serino).
PPK com esclerodactilia (síndrome de Huriez)
PPK com esclerodactilia é herdada de uma forma autossômica dominante. Onset ocorre na infância.
As características clínicas incluem pele vermelha, atrófica nas mãos e pés dorsais ao nascer. O queratoderma difuso e suave é mais marcado nas palmas das mãos do que nas plantas dos pés. Outras características clínicas incluem esclerodactilia e anomalias nas unhas (hipoplasia, fissuras, sulcos, koilonychia). A PPK com esclerodactilia também está associada com atrofia marcada e carcinoma escamoso agressivo em áreas de pele atrófica.
Os achados histológicos incluem acantose, acentuação da camada granular e ortoqueratose; as células de Langerhans estão quase completamente ausentes na pele afetada. Sob microscopia electrónica, as junções dermoepidérmicas e os desmosomas são normais; no entanto, são vistos feixes densos de tonofilamentos na camada epidérmica. A camada granular mostra queratoidalina grande, grossa, aglomerada.
Os achados biológicos moleculares incluem uma mutação no gene mapeado para 4q23.
Devido ao aumento do risco de câncer de pele, é recomendado o monitoramento próximo dos pacientes. Outros tratamentos incluem emolientes, queratolíticos e retinóides tópicos e orais.
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Displasia ectodérmicaidrótica (síndrome de Clouston)
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Esta síndrome é um distúrbio autossômico dominante.
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As características clínicas incluem PPK papilomatosa difusa (especialmente sobre os pontos de pressão das palmas das mãos e plantas dos pés), unhas distróficas, e hipotricose. A pele espessa e hiperpigmentada pode também aparecer sobre as articulações pequenas e grandes, incluindo os nós dos dedos, cotovelos e joelhos. As unhas espessas e severamente distróficas desenvolvem-se, mas podem ser normais ao nascimento. A escassez universal de cabelo afeta o couro cabeludo, sobrancelhas, cílios e regiões axilares e genitais. Surdez neurossensorial, polidactilia, sindactilia, estalido de dedos, retardo mental, nanismo, fotofobia e estrabismo são características associadas.
Síndrome de Clouston é mapeada para 13q11. Uma forma é causada por uma mutação no gene que codifica a connexina 30. Estudos ultra-estruturais dos cabelos destes pacientes demonstram desorganização das fibrilas capilares com perda do córtex cutâneo. Evidências relatadas em 2016 sugerem que os pacientes podem ser imunodeficientes, com redução da atividade fagocitária de granulócitos e monócitos.
Mutilação de PPK com placas queratóticas periorificiais (síndrome de Olmsted)
Este tipo pode ser autossômico dominante, autossômico recessivo, ou recessivo ligado ao X, dependendo dos genes afetados. Ocorre no primeiro ano de vida.
Clinicamente, a síndrome de Olmsted começa focalmente na infância e posteriormente torna-se difusa. Descobertas posteriores incluem deformidades de flexão e constrição dos dígitos, às vezes levando à amputação espontânea. Placas hiperqueratóticas periorais, perianais e perineais progressivas e bem definidas estão presentes, assim como a onicodistrofia. Alopecia, surdez, distrofia das unhas e perda dentária podem estar associadas. O carcinoma espinocelular e o melanoma maligno têm se desenvolvido nas áreas de queratodermia.
Apesos histológicos incluem hiperqueratose sem paraqueratose e acantose leve. A imunoglobulina Ki-67 positiva de queratinócitos suprabasais sugere que a hiperproliferação da epiderme é uma característica desta doença.
As formas dominante e recessivautosomal têm sido associadas a uma mutação de ganho de função no gene receptor transitório do potencial vanilóide-3 (TRPV3). As formas recessivas ligadas ao X têm sido associadas a mutações no gene protease do fator de transcrição ligado à membrana, local 2.
O tratamento inclui retinóides orais e tópicos. Também tem sido relatado que a excisão e o enxerto cutâneo com espessura total resultaram em melhora clínica. O desenvolvimento de um antagonista de TRPV3 proporcionaria a oportunidade de terapia orientada.
PPK com periodontite (síndrome de Papillon-Lefèvre)
Esta condição é herdada de uma forma autossômica recessiva. A prevalência de PPK com periodontite é de 4 casos por milhão. Uma variante, a síndrome de Haim-Munk, apresenta, além da PPK e periodontite, aracnodactilia, acroosteólise e onicofose.
Clinicamente, a PPK transgrediente difusa pode ser observada, desenvolvendo-se tipicamente nos primeiros 3 anos de vida. Acentuação punctiforme, particularmente ao longo das pregas palmo-plantar, pode ser observada. A menos que tratada, a periodontose resulta em gengivite grave e perda de dentes aos 5 anos de idade. Não foi demonstrada nenhuma correlação significativa entre o nível de infecção periodontal e a gravidade das afecções cutâneas, o que suporta o conceito de que estes componentes principais desta síndrome não estão relacionados entre si. Os pacientes apresentam maior susceptibilidade a infecções cutâneas e sistémicas devido a disfunções neutrófilas. As lesões psoriasiformes e escamosas são frequentemente observadas nos joelhos, cotovelos e articulações interfalangianas. Finalmente, os doentes podem ter hiper-hidrose malodorosa. Relatos de 2008 indicam uma elevada prevalência de melanoma maligno em doentes japoneses com síndrome de Papillon-Lefèvre.
Dados biológicos moleculares incluem mutações no gene CTSC. Os códigos deste gene para a catepsina C e mutações foram mapeados para 11q14-q21. A catepsina C é uma protease lisossômica conhecida por ativar enzimas que são vitais para as defesas do organismo. Relatos de múltiplas mutações distintas no gene CTSC têm sido relatados de famílias consanguíneas na Turquia.
O tratamento inclui retinóides orais para a PPK. A extração eletiva dos dentes envolvidos pode prevenir reabsorção óssea excessiva. Pode ser necessária terapia antibiótica apropriada para periodontite e infecções cutâneas e sistêmicas recorrentes. O tratamento precoce com acitretina na infância pode permitir que os pacientes tenham uma dentição adulta normal. Finalmente, em um estudo in vitro de 2018, a introdução de catepsina C recombinante restaurou parcialmente algumas das funções imunológicas a jusante das células mutantes e pode representar uma opção terapêutica atraente no futuro.
Diffuse NEPPK com cabelo lanoso e cardiomiopatia arritmogénica (doença de Naxos)
Esta condição é herdada de forma autossómica recessiva.
Clinicamente, surge durante o primeiro ano de vida um queratoderma difuso e não transgressivo com uma borda eritematosa. O cabelo lanoso (denso, áspero e cerdoso) do couro cabeludo está presente ao nascimento. A doença cardíaca, manifestada por arritmias, insuficiência cardíaca ou morte súbita, torna-se evidente durante e após a puberdade tardia. Outras manifestações cutâneas incluem acantose nigricans, xerose, hiperqueratose folicular sobre o zigoma, e hiperidrose.
A achados histológicos incluem hiperqueratose, hipergranulose, e acantose.
A achados de biologia molecular incluem uma mutação no gene da plakoglobina, mapeado para 17q21, que é responsável pela doença de Naxos. Cardiomiopatia com alopecia e queratoderma palmoplantar (CAPK) é um subtipo da doença de Naxos descrito em uma família com alopecia e cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito. O CAPK tem sido ligado a uma mutação no gene JUP que codifica a plaquoglobina. A plakoglobina é um componente importante dos complexos de adesão célula a célula e célula a matriz de muitos tecidos, incluindo a pele e as junções cardíacas. Ela também tem um papel importante na sinalização na formação de junções desmosomais. Mutações no gene da plaquoglobina podem levar ao descolamento dos miócitos cardíacos, resultando na morte dos miócitos. Mutações na plakoglobina também podem levar à fragilidade da junção desmosomal em hastes capilares, explicando o fenótipo clínico do cabelo lanoso.
Normalização dos níveis de plakoglobina tem demonstrado restaurar a função cardíaca em ratos e pode ser uma abordagem terapêutica viável para melhorar as manifestações cardíacas, e outras, desta doença.
