US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT: A fertilização in vitro (FIV) é uma forma de tecnologia reprodutiva assistida na qual o sistema reprodutivo da mulher é estimulado artificialmente para produzir oócitos, os quais são extraídos, fertilizados em laboratório e depois implantados no útero. Este é um processo em várias etapas que precisa de ser cuidadosamente controlado com o uso de medicamentos. Os quatro principais componentes da FIV incluem a desregulação pituitária, hiperestimulação ovariana controlada, indução de ovulação e suporte luteal-fásico. Devido à complexa interação dos vários medicamentos usados para replicar as diferentes etapas do processo de fertilização, os farmacêuticos devem ser parte ativa da equipe de saúde da FIV.
Fundação in vitro (FIV) é um tipo de tecnologia reprodutiva assistida (ART) no qual o sistema reprodutivo da mulher é artificialmente estimulado para produzir oócitos, ou óvulos, que são extraídos, fertilizados em um laboratório e implantados no útero. Este procedimento foi desenvolvido para uso em mulheres com trompas não funcionais, mas agora está reservado para mulheres em que as técnicas reprodutivas falharam ou em mulheres cuja infertilidade é devida a fatores masculinos, endometriose, fatores imunológicos, infertilidade inexplicada, ou outras causas.1,2
Overview
A primeira transferência bem sucedida de um embrião humano FIV foi registrada por Steptoe e Edwards em 1976; a gravidez foi ectópica, entretanto. Logo depois, em 1978, a primeira gravidez de FIV foi alcançada, e o número de centros de FIV e de procedimentos de FIV realizados aumentou substancialmente desde então.3 Isto deve-se, em parte, ao facto de a FIV resultar na maior taxa de gravidez por ciclo.4 A taxa de nascimento vivo por transferência é de cerca de 41% em mulheres com idade <35 anos.5
IVF é um processo de múltiplas etapas envolvendo estimulação ovariana, indução de ovulação, coleta de oócitos, fertilização com espermatozóides e transferência dos oócitos fertilizados para o útero para implantação e maturação. Cada etapa deve ser cuidadosamente controlada através da administração de medicações. Em cada etapa, existem diferentes protocolos para o uso destes medicamentos, sendo escolhido o regime farmacológico e a intervenção terapêutica mais adequados após uma avaliação completa do pré-tratamento e um diagnóstico preciso.1 A estimulação ovariana controlada é obtida com o uso de hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) análogos e inibidores de hormônios esteróides naturais, tais como citrato de clomifeno, hormônio estimulante do folículo recombinante (FSH) e hormônio luteinizante (LH).
Geralmente, o estágio de indução requer monitoramento diário dos níveis séricos de estradiol e ultra-sonografia transvaginal periódica.1 Se o protocolo envolve o uso de agonistas de GnRH para a desregulação da hipófise, estes agentes são iniciados na fase luteal do ciclo, antes da indução da ovulação.1 Com o protocolo de flare, o agonista de GnRH é iniciado quando se inicia a terapia com gonadotropina. Para estimular os ovários, o clomifeno ou gonadotropina é iniciado após o início da menstruação. Uma vez alcançado o critério mínimo para um gatilho de ovulação, a ovulação é induzida, geralmente com o uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) ou um agonista de GnRH. Para a maioria dos programas, os critérios mínimos para induzir a ovulação são a presença de três folículos ovarianos com 1,7 a 2 cm de diâmetro e um nível de estradiol de 500 ng/L. O número de folículos ovarianos e o volume ovariano são monitorizados através de ultra-sonografia. Os ovócitos são retirados dos folículos por aspiração e incubados com espermatozóides para permitir a fertilização. Entre 48 e 72 horas depois, os embriões clivados são transferidos para o útero, e o suporte luteal – normalmente envolvendo o uso de progesterona – é iniciado para promover o sucesso da implantação embrionária.1,2,4,6
Pituitary Downregulation
Nos anos 80, a adição de agonistas de GnRH para estimular o ovário e permitir a recuperação dos ovócitos antes do início da terapia com gonadotropina resultou no aumento das taxas de gravidez por ciclo. Este método tem sido melhorado ao longo dos anos, com os actuais regimes farmacológicos e técnicas de recuperação que produzem um grande número de oócitos.1 Os agonistas de GnRH e, mais recentemente, os antagonistas de GnRH são usados para iniciar a desregulação da hipófise.
Um regime agonista de GnRH pode ser longo (2 semanas), curto (8-10 dias), ou ultra-curto (3 dias). Uma revisão sistemática da Cochrane comparando protocolos longos de GnRH-agonistas com protocolos curtos de GnRH-agonistas não encontrou diferença nas taxas de nascimento vivo e de gravidez contínua. Entretanto, houve evidência moderada de maiores taxas de gravidez clínica no grupo do protocolo longo.6
Hiperestimulação Ovariana Controlada
Um número de diferentes agentes é usado para alcançar a hiperestimulação ovariana controlada. Estes incluem clomifeno, análogos de GnRH, menotropinas, urofollitropina, FSH altamente purificado e FSH humano recombinante (rh-FSH).
Clomifeno: Clomifeno é uma mistura racémica dos isômeros geométricos enclomifeno e zuclomifeno que se liga aos receptores de estrogênio e induz a ovulação aumentando a saída de gonadotropinas pituitárias. O clomifeno ocupa os receptores de estrogênio por muito mais tempo que o próprio estrogênio, diminuindo assim o número de receptores disponíveis, o que o hipotálamo interpreta como uma queda nos níveis de estrogênio. Consequentemente, o feedback negativo de estrogênio na liberação de GnRH é inibido, o que promove um aumento nos níveis circulantes de LH e FSH. O LH e FSH estimulam os ovários, levando à ovulação, à maturação do folículo ovariano e ao desenvolvimento e função do corpo lúteo.1
Clomifeno, que é prontamente absorvido do trato gastrointestinal, é administrado a 50 mg por via oral uma vez ao dia durante 5 dias, começando no quinto dia do ciclo menstrual.7 Este regime pode ser repetido por até mais dois cursos, cada um com 30 dias de intervalo, até que a paciente responda. Se o paciente não responder ao primeiro curso, a dosagem pode ser aumentada para 100 mg; no entanto, é importante notar que os efeitos adversos estão relacionados com a dosagem e, portanto, a dosagem mais baixa possível deve ser mantida. Os pacientes que não respondem após três cursos devem ser reavaliados. O início da actividade farmacológica é observado em 5 a 10 dias e os picos de concentração plasmática são observados em cerca de 6,5 horas. O clomifeno circula enterohepaticamente, e seus metabólitos são excretados principalmente nas fezes via eliminação biliar.1 Cerca de metade da droga é excretada em 5 dias, mas a droga permanece detectável nas fezes por até 6 semanas.8
Embora o clomifeno limite o número de oócitos, ele não pode ser usado junto com um análogo de GnRH para evitar a luteinização prematura.1 Seu uso é contra-indicado em doença hepática, sangramento uterino anormal de causa desconhecida, e gravidez. O clomifeno deve ser usado com cautela em pacientes com síndrome do ovário policístico (PCOS) devido à sua maior sensibilidade a doses normais de clomifeno e seu risco de resposta exagerada.7,8
Farmácias devem advertir os pacientes que estão tomando clomifeno sobre a possibilidade de visão embaçada e devem aconselhá-los a não dirigir se isso ocorrer. Os pacientes devem estar seguros de que os sintomas de distúrbios visuais se resolverão com a descontinuação do medicamento. Os pacientes também podem ter rubor quente e aumento dos ovários. Neste último caso, as pacientes devem ser aconselhadas a evitar quaisquer actividades que possam causar trauma nos ovários, tais como exames pélvicos, relações sexuais e exercício físico.1
GnRH Análogos: Analógicos GnRH incluem gonadotropina humana menopausal (hMG; também conhecida como menotropinas), urofollitropina, FSH altamente purificada, rh-FSH, e FSH geneticamente modificada. Estes agentes estimulam a produção folicular ovariana em mulheres sem insuficiência ovariana primária e resultam no crescimento e maturação folicular. No entanto, eles têm uma estreita janela terapêutica que varia de nenhum efeito à síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS).1
GnRH análogos não devem ser utilizados em pacientes com insuficiência ovariana primária que pode ser detectada por níveis elevados de FSH. Os análogos de GnRH também estão contra-indicados em pacientes com disfunção adrenal ou da tiróide, tumores hipofisários, sangramento uterino anormal de origem desconhecida, aumento ovariano (não causado por PCOS), ou hipersensibilidade prévia a qualquer um destes agentes.9 As pacientes devem ser avisadas de que o uso de análogos de GnRH pode levar a OHSS e múltiplos nascimentos. Como seu uso leva a um risco aumentado de gravidezes múltiplas e abortos espontâneos, os análogos de GnRH devem ser usados com cautela e por profissionais experientes.
O farmacêutico deve verificar se a paciente entende perfeitamente como injetar o medicamento corretamente. Além disso, para reduzir a irritação do local da injeção, o paciente deve ser aconselhado a girar os locais da injeção e trocar as agulhas após a elaboração das menotropinas e antes de uma injeção. Se a paciente sentir irritação no local da injecção, deve ser aconselhada a aplicar calor húmido na área.1,9
Outros efeitos adversos comuns incluem cãibras abdominais, inchaço abdominal, dor abdominal e dor de cabeça. Como tem havido relatos de hipercoagulabilidade no infarto cerebral relacionado ao SAAH, deve-se ter cuidado ao usar análogos de GnRH em pacientes que estão predispostos a distúrbios de coagulação.1
Menotropinas: As menotropinas são uma mistura de FSH e LH purificada da urina de doadores menopausais. As menotropinas estão disponíveis como Repronex ou Menopur, ambas são injeções de SC contendo 75 IU cada de FSH e LH por frasco.10,11 O Repronex também pode ser administrado IM. O Repronex é produzido através de um processo de purificação em 24 etapas e o método de extração do Menopur é ainda mais complexo.12 Menotropinas, em conjunto com o hCG, são indicadas para o desenvolvimento folicular múltiplo (estimulação ovariana controlada) e indução da ovulação em pacientes que receberam anteriormente supressão da hipófise.10 Um estudo que comparou a administração de SC das duas drogas constatou que Menopur tinha um melhor perfil de segurança e tolerabilidade em relação ao Repronex.13
A dose inicial de Menopur é de 225 IU diariamente; após 5 dias, ajustes de não mais que 150 IU por ajuste podem ser feitos.11 O Repronex pode ser iniciado com uma dose de 225 IU, e ajustes de 75 a 150 IU podem ser feitos a cada 2 dias. A dose máxima diária de Repronex não deve exceder 450 IU, e não é recomendado o uso além de 12 dias.10
Urofollitropin: Este agente, a segunda geração de análogos de GnRH, contém uma preparação altamente purificada de FSH humano e uma quantidade mínima de LH. É utilizado em conjunto com hCG para produzir ovulação em mulheres que tenham sido previamente submetidas à supressão pituitária.12 A urofollitropina também é indicada para o desenvolvimento de múltiplos folículos como parte de um ciclo ART em mulheres ovulatórias que tenham sido previamente submetidas à supressão pituitária. A marca disponível é Bravelle, que fornece 75 IU por SC ou injeção IM.12 A dose recomendada é de 225 IU diárias durante 5 dias. Os ajustes na dosagem podem ser feitos uma vez a cada 2 dias e não devem exceder 75 a 150 UI por ajuste. A dose máxima diária é de 450 UI por dia.
SFH altamente purificado: FSH altamente purificado é um agente de terceira geração que contém mais FSH do que urofollitropin. É administrado SC ao invés de IM e é tão eficaz quanto a follitropina na indução de ovulação e gravidez.1 Fertinex (EMD Serono) não é mais comercializado nos Estados Unidos, mas versões genéricas ainda estão disponíveis.
rh-FSH: Este agente de quarta geração, que é fabricado através da tecnologia do DNA recombinante, consiste em duas glicoproteínas não ligadas de forma não idêntica, designadas como subunidades alfa e beta.14 rh-FSH é livre de LH e oferece melhor consistência lote a lote do que os produtos FSH mais antigos. Ele é comercializado como Gonal-f RFF, um pó liofilizado estéril para injeção de SC após reconstituição. Cada frasco de dose única de Gonal-f RFF contém 82 UI (6 mcg) de follitropina alfa e fornece 75 UI. A farmacocinética da rh-FSH é semelhante à da urofollitropina. O Gonal-f RFF deve ser iniciado a 225 a 300 UI de RFF diariamente administradas durante 5 dias. A dosagem pode ser ajustada em 75 a 150 UI por dia, a cada 3 a 5 dias, até um máximo de 450 UI/dia.15 Como rh-FSH contém <1% de proteínas contaminantes, a maioria dos pacientes experimenta pouca ou nenhuma dor no local da injeção. Entretanto, rh-FSH está associado ao potencial de imunogenicidade.1
Indução da ovulação
Na FIV, a ovulação pode ser induzida com o uso do hCG, um hormônio que replica o efeito de um surto de LH no ciclo menstrual normal. Nos Estados Unidos, Novarel é a marca indicada para este fim. É administrado pelo paciente como injeção IM 1 dia após o último dia de menotropinas ou qualquer outro análogo de gonadotropina. Cada frasco de Novarel contém 10.000 UI, e a dosagem varia entre 5.000 e 10.000 UI.15 Novarel está associado a náuseas, vômitos, dor abdominal, cansaço, dor de cabeça, reações no local da injeção, irritabilidade, depressão, edema, inquietude e ginecomastia. Também pode resultar em OHSS.
Apoio à fase luteal
A fase luteal, que é a segunda metade do ciclo menstrual, começa com a formação do corpo lúteo e termina com a gravidez ou menstruação. A progesterona é a hormona primária nesta fase e, como a hipófise é desregulada no início do ciclo durante o tratamento da FIV, é necessário apoio.16 O apoio é geralmente sob a forma de suplementação com progesterona, o que mostrou melhorar as taxas de implantação e de gravidez. A suplementação com hCG também pode ser utilizada; no entanto, como está associada à OHSS, o hCG não é a primeira escolha.16
Tipicamente, a progesterona é iniciada à noite, após a recuperação dos óvulos. Geralmente é administrada por IM ou como inserção vaginal já que, se administrada oralmente, pode ser quebrada no trato gastrointestinal.16 O suporte é continuado por um mínimo de 30 dias após a confirmação da evidência laboratorial de gravidez. A inserção vaginal demonstrou ser tão eficaz quanto a injeção de MI e é melhor tolerada pelas pacientes. Mulheres que tomam progesterona podem experimentar efeitos adversos como dor de cabeça, sensibilidade mamária e irritação vaginal, ardor e leve sangramento.16
Outras leituras
Protocolos variados de estimulação foram introduzidos para hiperestimulação ovariana controlada de pacientes submetidas à FIV. Como os detalhes destes protocolos estão além do escopo deste artigo, o leitor interessado é encaminhado a estas revisões úteis: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Comparação dos diferentes protocolos de estimulação utilizados na fertilização in vitro: uma revisão. Ann Transl Med. 2015;3:137; e 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Protocolo de estimulação ovariana na FIV: uma revisão atualizada da literatura. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Conclusão
IVF tem sido usado com sucesso ao longo de muitos anos. Como a FIV envolve a interação de uma série de medicamentos que precisam ser cuidadosamente administrados, os farmacêuticos clínicos devem ser incluídos como uma parte ativa da equipe de saúde da FIV. O farmacêutico pode aconselhar a equipa de saúde não só na escolha do medicamento, mas também na dosagem apropriada, reconstituição (quando necessário) e administração, particularmente para análogos de GnRH que podem ser auto-administrados.
1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. Fertilização in vitro. Uma revisão da terapia medicamentosa e da gestão clínica. Fármacos. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization. 3ª ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Tecnologia de Reprodução Assistida. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Acesso 14 de abril de 2016.
4. Van Voorhis BJ. Fertilização in vitro. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report (Relatório Nacional de Resumo da Tecnologia Reprodutiva Assistida de 2011). Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, ed. Martindale: The Complete Drug Reference. 34ª ed., ed. Londres, Inglaterra: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Clomifeno. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Acesso em 24 de abril de 2016.
9. Medscape. Menotropinas. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Acedido a 24 de Abril de 2016.
10. Repronex (menotropins). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Acedido a 19 de Abril de 2016.
11. Inserção da embalagem Menopur (menotropins). Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; fevereiro de 2014.
12. Bravelle (urofollitropin): folheto informativo. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc.; Fevereiro 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Subcutaneamente administrado Menopur, uma nova gonadotropina humana altamente purificada da menopausa, causa significativamente menos reações no local da injeção do que Repronex em indivíduos submetidos à fertilização in vitro. Reproduzir o Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropina alfa) inserida na embalagem. Rockland, MA: EMD Serono, Inc.; Outubro 2013.
15. Novarel (gonadotropina coriónica) bula. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc.; Julho de 2012.
16. Yanushpolsky EH. Suporte da fase luteal na fertilização in vitro. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
