New Insights in Understanding Chronic, Central Pain

Nos últimos anos, houve avanços significativos no entendimento da comunidade médica sobre dor central crônica não relacionada a câncer. Além da revisão da terminologia atualizada e classificação da dor central, este trabalho examina estudos recentes que elucidaram os mecanismos envolvidos na dor central, inicialmente utilizando a fibromialgia como doença prototípica. O papel da dor central em uma variedade de outras condições dolorosas crônicas, bem como em doenças sistêmicas, reumáticas, também são exploradas utilizando ilustrações de casos.

Terminologia e Classificação Atualizada

A dor crônica tem sido tradicionalmente definida como durando mais de 3 meses ou mais do que o esperado após a cura normal. Ela afeta centenas de milhões de pessoas, estimadas em um terço da população mundial em qualquer momento. Até cerca do ano 2000, a “dor crônica” era atribuída a um estímulo nocivo periférico contínuo, geralmente classificado como inflamatório, neurogênico ou de natureza estrutural. “Dor central” era um termo usado para descrever dor idiopática, crônica após uma lesão cerebral.

Pesquisa de Clifford Woolf e colegas demonstrou que a dor crônica pode ser explicada pelo processamento aberrante da dor do sistema nervoso central, daí o termo dor “central” ou dor “centralizada “1. Essa categorização foi ampliada para incluir qualquer dor crônica que não esteja em conformidade com as vias periféricas, nociceptivas e é considerada uma das quatro categorias de dor crônica, que também incluem dor inflamatória, estrutural e neurogênica (ver Figura 1).

No entanto, tem se tornado cada vez mais claro que a subdivisão da dor crônica nessas quatro categorias pode ser enganosa, uma vez que a dor central é um importante contribuinte para a dor inflamatória, estrutural e neurogênica. As categorias de dor são fluidas e podem mudar com o tempo em um único indivíduo, como descrito nos exemplos de pacientes aqui apresentados.

Na tentativa de desenvolver uma taxonomia baseada em evidências para distúrbios dolorosos crônicos, as Traduções de Ensaios Clínicos Analgésicos, Anestésicos e Viciantes Oportunidades e Redes de Inovações (ACTTION) redefiniram as condições dolorosas crônicas em 2014 de acordo com seus mecanismos biopsicológicos propostos: periféricos, musculoesqueléticos, orofaciais, viscerais e não-classificados (ver Tabela I).2 A organização inicial dessas categorias de dor crônica conhecida como ACTTION – American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT) proporcionou um quadro para que vários especialistas em dor chegassem a um consenso sobre as classificações de dor crônica.

“dor central”, também chamada de “sensibilidade central” ou “dor centralizada”, é portanto o termo agora utilizado para englobar qualquer condição na qual a dor é gerada a partir do sistema nervoso central, e não do periférico. Esse tipo de dor pode ser a principal fonte de dor, como nos distúrbios clássicos da dor central, síndrome de fibromialgia, síndrome do intestino irritável, dores de cabeça crônicas tipo tensão, síndrome da articulação temporomandibular e síndromes de dor pélvica/bexiga crônica.

A dor central também é considerada disfuncional, o que para alguns clínicos implica psicogênica. O fenótipo clínico inclui dor generalizada, fadiga, distúrbios do sono e do humor. A dor central também pode estar associada à depressão, catástrofes e outros estados psicológicos, mas não é considerada uma doença psiquiátrica.

Fibromialgia: Um Protótipo para Paciente com Dor Central Exemplo

Uma mulher de 48 anos queixa-se de dor músculo-esquelética generalizada (MSK) diariamente há mais de 5 anos. A dor não tem sido associada a nenhum inchaço ou inflamação das articulações e ela descreve que, “parece que tenho sempre gripe”. Ela também tem cansaço persistente e não dorme bem, muitas vezes acordada com dores. Ela nunca se sente refrescada pela manhã. Sua história médica passada inclui dores de cabeça do tipo tensão prolongada e um surto de depressão pouco depois do parto de seu primeiro filho, há 15 anos. Atualmente, ela não relata nenhum distúrbio de humor, embora admita sentir-se cada vez mais frustrada com sua falta de bem estar.

No exame, não há inchaço ou inflamação óbvia das articulações e nenhum sinal de deformidades nas articulações. A avaliação neurológica geral não é notória. Ela é bastante tenra com pressão modesta em torno de áreas de tecidos moles, incluindo sobre o pescoço, ombros, quadris externos e a parede torácica. Não houve outras anomalias físicas. Estudos laboratoriais incluíram um hemograma completo normal, um perfil químico normal, testes de função tiroideia normal e uma taxa normal de sedimentação de eritrócitos (ESR).

Esta paciente preenche os critérios para fibromialgia.3 Ela tem mais de cinco anos de dor generalizada de MSK associada com fadiga e distúrbios do sono. Não há evidência de inflamação articular ou artrite sistêmica subjacente ou doença sistêmica do tecido conjuntivo. Testes laboratoriais básicos, incluindo ESR, não são notáveis.

Revisão & Discussão

Fibromialgia é a forma mais comum de dor generalizada não explicada de MSK, afetando 2 a 6% da população global. A dor crônica generalizada não relacionada a uma doença estrutural específica, é ainda mais comum, afetando de 5 a 15% da população. Não há um limite claro que separe a dor crônica disseminada da fibromialgia.

Assim, a fibromialgia oferece um claro protótipo clínico para dor central e tem sido a condição modelo em pesquisas que tentam elucidar os mecanismos fisiopatológicos da dor centralizada por décadas.3,4 Embora não exista um polimorfismo único e reprodutível ou haplótipo associado à fibromialgia, vários estudos encontraram influências genéticas modestas.

A razão de probabilidade de desenvolvimento de fibromialgia é 8 vezes maior num familiar de uma pessoa com fibromialgia do que num familiar de uma pessoa com artrite reumatóide.5 Polimorfismos em genes associados à sensibilidade à dor, incluindo catecol-O-metiltransferase (COMT), o gene transportador de serotonina (5-HTTLPR), genes receptores adrenérgicos e genes mu-opioides, têm sido notados na fibromialgia, embora a evidência mais forte tenha sido dos dados de ligação de todo o genoma.6 Interações de genes receptores de mu-opioides e serotonérgicos foram encontradas para modificar a sensibilidade à dor em pacientes com fibromialgia.7

Não há nenhuma causa conhecida de fibromialgia, embora vários fatores de estresse físico e emocional possam ser fatores precipitantes. Distúrbios do humor e do sono e fadiga crônica estão presentes na grande maioria dos pacientes. Esta tríade de sintomas deve ser considerada como parte do fenótipo da dor central. Alguns traços de personalidade, particularmente catastróficos, têm sido fatores de risco importantes na fibromialgia e distúrbios dolorosos centrais relacionados, como mostrado na Tabela II.4-7 Vários fatores de estresse físico e emocional têm sido apontados como fatores precipitantes na fibromialgia, elevando a possibilidade de alteração da função hipotálamo-hipofisária do eixo eixoadrenal.1,3,4 Traumas físicos, como tensão repetitiva, obesidade e distúrbios inflamatórios e imunológicos crônicos, como artrite reumatóide, predispõem à fibromialgia e dor central.

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Algasia fibromialgica foi encontrada em pacientes com sensibilidade elevada ao calor e à pressão mecânica, bem como a somatória da dor temporal prolongada.8 Estudos funcionais, estruturais e químicos de neuroimagem têm fornecido as mais fortes evidências de dor central na fibromialgia (ver Tabela III). A variabilidade regional do fluxo sanguíneo, alterações nos níveis de glutamina insular e perda estrutural de matéria cinzenta, por exemplo, tem sido observada em pacientes com fibromialgia em comparação com controles livres de dor.9-11 Além disso, foi encontrada menor disponibilidade de receptores de mu opioides em indivíduos com fibromialgia.12 As mudanças estruturais e funcionais da doença, incluindo diminuição da coerência regional, diminuição da espessura cortical e diminuição do volume cerebral, sobrepõem-se e correlacionam-se com a gravidade e duração da dor crônica.13

Neuroimagem avança observando a extensão das regiões cerebrais conectadas entre si (conectividade funcional) tem se mostrado particularmente útil na identificação dos mecanismos centrais da dor na fibromialgia. A conectividade funcional em estado de repouso examina a transmissão neural intrínseca entre regiões cerebrais. Os pacientes com fibromialgia têm demonstrado maior conectividade em partes do cérebro importantes na transmissão da dor, como a ínsula posterior, e com regiões neurais não associadas à dor, como a rede de modo padrão.14,15

Uma assinatura neurológica funcional baseada em RM foi proposta para pacientes com fibromialgia composta de respostas aumentadas na integração sensorial na ínsula e regiões pré-frontais mediais e respostas reduzidas no córtex frontal lateral (ver Figura 2).16

Pacientes de fibromialgia com maiores níveis de glutamato na ínsula posterior foram os mais propensos a responder à pré-gabalina e sua subsequente melhora da dor correlacionada com significativa normalização dos achados funcionais da RM e da conectividade.17 Pacientes com fibromialgia tratados com milnacipran também demonstraram resposta inibitória à dor aumentada na RM.18

Pacientes com SII e Dor Pélvica Bexiga Crônica Exemplo

Uma mulher de 35 anos de idade tem histórico de irritabilidade gastrointestinal, incluindo constipação alternada e diarréia, com inchaço, dor abdominal e intolerância alimentar, desde que era adolescente. Aos 29 anos, ela começou a notar irritabilidade vesical recorrente e dor pélvica intermitente. Ela foi diagnosticada com cistite intersticial por um urologista e tratada com a instalação de várias substâncias na bexiga sem melhora significativa. Um ano depois, ela começou a queixar-se do aumento da dor pélvica, que foi exacerbada pela relação sexual. Um exame pélvico geral não foi notório. Durante o ano passado, ela tem estado exausta e não tem dormido bem. Ela relata que nunca se sente refrescada quando acorda de manhã. Ela também se queixa de dores no pescoço e ombro associadas a dores de cabeça freqüentes e dores musculares generalizadas. Ela se sente triste, mas não foi diagnosticada com depressão. Seu exame físico não demonstra anormalidades significativas.

Os sintomas da paciente são consistentes com a síndrome do intestino irritável (SII), bem como dor pélvica/bexiga crónica. Ela também descreve sintomas consistentes com fibromialgia e dores de cabeça musculares crónicas. Como foi observado acima, seus sintomas de dor crônica, fadiga, sono e distúrbios de humor se encaixam no quadro clínico de um distúrbio doloroso central.

Revisão &Discussão

Indeed, SII, dor pélvica/bexiga crônica, dores de cabeça crônicas, síndrome da articulação temporomandibular, e síndrome da fadiga crônica compartilham características fenotípicas e fisiopatológicas com fibromialgia e devem ser classificadas como distúrbios dolorosos centrais crônicos. A odds ratio para comorbidade de fibromialgia, dores de cabeça crônicas, SII, síndrome da articulação temporomandibular, e dor crônica vesical e pélvica tem variado de 3 a 20 em estudos com gêmeos e em grandes levantamentos populacionais.19

Como neste paciente, a grande maioria dos pacientes com dor crônica pélvica ou vesical queixa-se de dor em outros locais e sua pontuação de dor generalizada está correlacionada com depressão, distúrbio do sono e pior qualidade de vida.20 A alodinia generalizada tem sido observada por várias técnicas experimentais em pacientes com SII, enxaqueca e dores de cabeça tipo tensão, e dor pélvica/bexiga crônica.21-23 Pacientes com SII e dor pélvica crônica também têm demonstrado conectividade neural alterada e resposta anormal à dor experimental na ínsula e no cingulado anterior.24,25 Alterações estruturais cerebrais foram encontradas em sujeitos com SII em comparação aos controles.26 Isto incluiu menores volumes cerebrais no giro frontal superior bilateral, na ínsula bilateral e na amígdala bilateral e no tronco cerebral.

RIs de mulheres com síndrome de dor pélvica/bexiga crônica têm demonstrado numerosas anormalidades de matéria branca que se correlacionaram com a gravidade da dor, sintomas urinários e qualidade de vida prejudicada.27 As anormalidades regionais da matéria branca distinguiram pacientes com síndromes urológicas de dor pélvica crônica de indivíduos com SII e de controles saudáveis também.28

Paciente com dor reumática crônica disseminada Exemplo

Uma mulher de 58 anos de idade tem uma história de 25 anos de artrite reumatóide (AR) que foi inicialmente tratada com antiinflamatórios não esteróides e metotrexato. No entanto, devido à dor persistente e inchaço, ela foi colocada em etanercept há aproximadamente 10 anos. Sobre essa medicação, ela teve uma excelente resposta clínica e seu reumatologista lhe disse que ela estava em remissão. O metotrexato foi descontinuado há três anos e agora ela está tomando etanercept intermitentemente e não teve nenhuma exacerbação do inchaço ou inflamação articular.

No entanto, nos últimos 18 meses, ela relatou ter generalizado a dor e a dor muscular e articular, bem como a exaustão persistente e distúrbios do sono. Ela descreve esses sintomas como sendo semelhantes aos da primeira vez que desenvolveu a AR, mas não notou nenhum inchaço articular recorrente. O exame físico revela deformidades nas articulações dos dedos, mas nenhum inchaço ou vermelhidão articular e sensibilidade articular mínima. A paciente é muito sensível em múltiplos locais de tecido mole sobre o pescoço, cotovelos externos, quadris externos e parede torácica. Estudos laboratoriais incluem um hemograma completo normal (CBC), ESR normal, teste de proteína C reativa normal (PCR) com fator reumatóide positivo, inalterado desde avaliações prévias.

Com um histórico de AR, esta paciente está em remissão clínica desde que uma medicação biológica foi adicionada ao seu tratamento original com metotrexato. Durante um ano e meio, ela tem experimentado dor e cansaço generalizados, assim como distúrbios do sono. O exame revela múltiplas áreas de sensibilidade, todas consistentes com fibromialgia. A ausência de qualquer inchaço articular, bem como a RCE e PCR normais indicam que a AR continua em remissão.

Revisão &Discussão

Fibromialgia ou dor crônica disseminada é mais comum em indivíduos com AR, bem como em cada uma das doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, em comparação com a população em geral.29 A prevalência de fibromialgia tem variado de 15 a 40% em pacientes com artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico e espondilite anquilosante.29 Evidências de sensibilização central têm sido ainda mais evidentes em cada uma das doenças reumáticas, incluindo a osteoartrite.

A presença de dor centralizada é responsável por escores elevados nas escalas de avaliação de doenças reumáticas que não se correlacionam com parâmetros inflamatórios.30 Em um estudo, a presença de fibromialgia concomitante inversamente correlacionada com a PCR e a evidência ultra-sonográfica de inflamação articular, mas positivamente correlacionada com os índices de dor e gravidade da fadiga.30 A fibromialgia concomitante levou a uma terapia inadequada com agentes biológicos na AR e outras doenças reumáticas sistêmicas.31

As pacientes com AR tendem a demonstrar alodinia generalizada, assim como alterações estruturais e funcionais consistentes com a sensibilidade central à dor.32 Alterações estruturais incluíram menor volume intracraniano e diferença regional em matéria cinzenta. Em um relato recente, 54 pacientes com AR foram submetidos a imagens cerebrais com atenção especial à conectividade cerebral de várias regiões neurais.33 Pesquisas encontraram uma correlação da gravidade dos sintomas de fibromialgia com a conectividade funcional da rede de modo padrão à ínsula, um achado característico em imagens de pacientes com fibromialgia (ver Figura 3).

Paciente com dor lombar crônica Exemplo

Um homem de 45 anos de idade apresenta uma história de 5 anos de dor lombar crônica que vem se agravando. Ele foi empregado em um trabalho fisicamente exigente e tem sido incapaz de trabalhar nos últimos dois anos. Ele também descreve dores de cabeça tipo tensão. Ele tem ficado cada vez mais deprimido e frustrado. Estudos de imagem anteriores demonstraram um estreitamento moderado do espaço discal e alterações degenerativas na coluna lombar. Ele tem sido tratado com opióides de ação curta com melhora mínima.

No exame físico, ele caminha lentamente com uma marcha antálgica. Não há evidência de qualquer inchaço ou inflamação articular, mas ele é sensível em numerosas áreas ao longo da coluna cervical e lombar. Não há anormalidades neurológicas focais.

Este paciente tem dor lombar crônica, mas não há achados neuropáticos significativos ou anormalidades de imagem focal. É provável que sua dor seja principalmente de natureza central e não periférica. Ao invés de aplicar uma abordagem intervencionista como injeções ou cirurgia, seria apropriado começar com um programa multidisciplinar de manejo da dor crônica.

Revisão & Discussão

Um terço dos sujeitos com dor lombar crônica também relatam sintomas consistentes com fibromialgia,34 e mais de 40% dos pacientes em uma clínica terciária de coluna vertebral preencheram os critérios para fibromialgia.35 A presença de fibromialgia tem sido correlacionada com a idade mais jovem, maior taxa de desemprego/remuneração e maior dor, distúrbios de humor e pior qualidade de vida. A presença de dor crônica generalizada também tem se correlacionado com aumento do uso de opióides e mau resultado na substituição articular dos sujeitos.36

Hiperalgesia generalizada, semelhante à observada no caso da fibromialgia neste caso, estava presente em pacientes com dor lombar crônica.37 Pacientes com dor lombar e fibromialgia apresentaram aumento semelhante da dor após pressão, em comparação aos controles, e ativação neural semelhante nas regiões cerebrais relacionadas à dor na RM.37 Anormalidades estruturais e funcionais de neuroimagem similares às relatadas na fibromialgia foram encontradas em pacientes com dor lombar crônica; isso incluiu atrofia do volume de matéria cinzenta.37 Alterações na conectividade cerebral correlacionadas com uma transição clínica de dor subaguda para dor lombar crônica.38 Similar às encontradas na fibromialgia, alterações na conectividade funcional envolvendo a ínsula, córtex frontal medial e a rede do modo padrão estavam presentes em indivíduos com dor lombar crônica.39

Conclusão

Existe um corpo emergente de pesquisas de que um perfil biológico é comum a todas as condições de dor central. Isto inclui uma elevada resposta da dor a estímulos nocivos e anormalidades químicas, estruturais e funcionais neuroimaginosas. Embora um marcador biológico ainda não seja prático, os investigadores propuseram uma assinatura neurológica para condições de dor central, como a fibromialgia. É provável que pesquisas futuras venham a esclarecer os mecanismos do sistema nervoso central e proporcionar uma melhor abordagem terapêutica para o manejo da dor central crônica.

Os casos aqui apresentados ilustram o espectro da dor central, sendo a fibromialgia o protótipo. As síndromes pélvica/bexiga crónica e intestino irritável, muitas vezes sentidas como tendo disfunção de órgãos periféricos, são agora também consideradas como sendo impulsionadas pela sensibilidade central à dor. A dor centralizada pode complicar qualquer doença reumática sistémica e ter um impacto adverso. Os distúrbios regionais da dor, como a dor lombar crônica, estão muitas vezes relacionados principalmente à dor central também. Os médicos, portanto, devem considerar os mecanismos da dor central sempre que avaliarem pacientes com a vasta gama de condições de dor crônica, desde fibromialgia e SII até doenças reumáticas ou estruturais. Além disso, é fundamental lembrar que o impacto da dor central sobre os distúrbios da dor estrutural, inflamatória ou neurogênica não é estático e pode mudar substancialmente com o tempo.

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