Na sequência de um diagnóstico de esclerose múltipla (EM) em 2001, Elissa Levy mudou-se para o edifício dos seus pais para obter ajuda com os seus tratamentos diários por injecção. Agora, com uma nova geração de medicamentos orais no horizonte, Levy e quase meio milhão de outros americanos poderão em breve ter a oportunidade de colocar as agulhas e infusões de lado. A nova-iorquina iniciou o tratamento com dalfampridina, o primeiro medicamento oral para EM aprovado pela Food and Drug Administration (FDA). A dalfampridina melhora a função nervosa. Levy diz que o medicamento a permitiu andar normalmente pela primeira vez em uma década.
“Hoje andei cinco milhas”, diz ela. “As pessoas nem saberiam que eu tenho esclerose múltipla.” A médica de Levy, que esteve envolvida no ensaio clínico do medicamento em 2006, recomendou que ela tentasse uma forma do mesmo feita por uma farmácia de compostagem. O Levy concordou. “Eu era dependente dos meus pais aos 35 anos”, diz Levy, “e dois dias depois de começar, tornei-me independente”. Agora com 41 anos, ela é presidente e co-fundadora da MS Hope for a Cure.
Estudos mostram que até 70% das pessoas com EM têm problemas para andar, segundo Lauren Krupp, M.D., neurologista do Hospital Universitário de Stony Brook, NY. Em um ensaio randomizado, duplo-cego e placebo-controlado de fome oral de liberação prolongada na EM (publicado na revista médica The Lancet em 2009) aalfampridina melhorou a velocidade de marcha em cerca de um terço dos pacientes.
Aalfampridina é considerada uma terapia sintomática, não uma droga modificadora da doença. Ela não afeta o sistema imunológico, como os outros medicamentos de EM aprovados pelo governo federal, e pode não alterar o curso da doença.
Pode preocupar-se com os efeitos adversos do medicamento – especialmente convulsões, que ocorreram com doses superiores a 10 mg – a FDA recomendou que a dalfampridina não seja usada em pacientes com histórico de convulsões ou com doença renal moderada a grave. “Nesses pacientes, os níveis sanguíneos com a droga abordam aqueles associados à ocorrência de convulsões”, de acordo com um briefing de notícias da FDA sobre a aprovação. Ainda assim, médicos e pacientes estão entusiasmados com a opção de tratamento.
“Nunca houve nada assim antes”, diz o Dr. Krupp, que faz vários ensaios clínicos e já teve vários pacientes em dalfampridina.
The Drug Pipeline
Esclerose múltipla é uma doença auto-imune, desencadeada por um sistema imunitário que está a trabalhar demasiado. Os primeiros medicamentos para a esclerose múltipla que modificam a doença, dirigidos ao sistema imunitário hiperactivo, ficaram disponíveis no início dos anos 90. Todos os medicamentos aprovados hoje em dia para a EM, excepto a dalfampridina, funcionam para suprimir o sistema imunitário – e são administrados por injecção ou infusão.
Os cientistas têm tentado criar uma pílula que forneça a dose certa de medicamentos sem causar problemas gastrointestinais. Até recentemente, nada parecia funcionar. Agora, há cerca de cinco drogas orais diferentes em preparação que mostram promessa em reduzir o número de episódios de EM e as lesões resultantes que se formam no sistema nervoso.
As duas primeiras drogas orais de EM modificadoras da doença que estão nos queimadores frontais para aprovação federal são a dedo e a cladribina. A FDA anunciou em fevereiro que o fingolimod foi adicionado a uma lista restrita de medicamentos promissores que serão introduzidos através do processo de aprovação mais rápido do que o normal. A cladribina também está sendo considerada para aprovação rápida.
Três estudos sobre os novos compostos orais publicados na edição de 4 de fevereiro do New England Journal of Medicine (NEJM) sugerem que o fingolimod e a cladribina são eficazes na redução das taxas de recidiva e no desenvolvimento de lesões cerebrais. Os ensaios também sugerem que o dedilimod pode entrar no cérebro e proteger o tecido neural.
No entanto, alguns pacientes desenvolveram efeitos secundários graves – incluindo cancros da pele e da mama e infecções por herpes – que estão a ser estudados em ensaios em curso. Os neurologistas “terão que prestar atenção a esses potenciais efeitos colaterais”, diz Jeffrey A. Cohen, M.D., diretor de Terapêutica Experimental do Mellen MS Center, da Clínica Cleveland. O Dr. Cohen foi o principal investigador do estudo TRANSFORMS, que testou o fingolimod e foi publicado no NEJM.
Dois dos três estudos no NEJM testaram o fingolimod para o tratamento da EM recorrente-remitente. Estes foram todos ensaios multi-centros de grande dimensão. O FREEDOMS1 foi amplamente realizado na Europa e foi concebido para comparar duas doses da medicação oral com um placebo. O estudo TRANSFORMS comparou o dedilimod com o interferão injetável. O terceiro estudo, CLARITY, foi realizado em todo o mundo e comparou cladribina com placebo.
Todos os medicamentos orais mostraram um efeito positivo: reduzindo a taxa de recidivas ao final de um ou dois anos (dependendo do desenho do estudo) e menos lesões observadas em ressonâncias repetidas.
Problemas de segurança
O problema para avançar para a aprovação de qualquer um destes medicamentos é a segurança. De acordo com o Dr. Cohen, o estudo inicial de segurança do fingolimod (também publicado no NEJM) seguiu 281 pacientes durante seis meses. Os principais efeitos secundários foram o abrandamento da frequência cardíaca com a dose inicial e elevações ligeiras nas enzimas hepáticas. Esses efeitos foram dissipados após a primeira dose. Mas um estudo de extensão que acompanhou o grupo por quase seis anos constatou que, enquanto o benefício continuou, vários pacientes desenvolveram melanoma ou carcinoma basocelular.
No estudo TRANSFORMS, 1.292 pacientes foram designados aleatoriamente para interferon beta 1A ou uma das duas doses de fingerolimod por um ano. Houve reduções significativas na recidiva com ambas as doses de fingolimod em comparação ao interferon: uma redução de 52% para a dose diária de 0,5 miligrama e uma redução de 38% para a dose de 1,25 miligrama. O dedilimod também reduziu a atividade da lesão e retardou a atrofia cerebral – marcas da progressão da doença.
No entanto, houve duas infecções fatais por herpes naquelas na dose mais alta e oito casos de câncer de pele nas duas doses. (Dois pacientes no grupo do interferon e um paciente na dose de placebo também foram diagnosticados com câncer de pele durante o estudo)
O estudo FREEDOMS1, que foi projetado para entregar o tratamento por dois anos a 1.272 pacientes, relatou efeitos colaterais similares aos do estudo TRANSFORMS, como a desaceleração da frequência cardíaca. Os pesquisadores não encontraram um aumento de cânceres de pele ou infecções por herpes, o que o Dr. Cohen diz ser “reconfortante”
Fingolimod aprisiona linfócitos nos linfonodos para que eles não viajem para o sistema nervoso e provoquem inflamação. Evidências de estudos laboratoriais sugerem que o medicamento entra no sistema nervoso central para prevenir danos e promover a reparação das células. O outro medicamento, cladribina, destrói células B e células T do sistema imunológico e também tem potentes efeitos anti-inflamatórios. Ambos os medicamentos experimentais foram comparáveis na sua capacidade de reduzir a recidiva e as lesões cerebrais. A cladribina teve efeitos colaterais semelhantes aos do fingolimod: infecções por herpes e cânceres. A linfocitopenia, um nível anormalmente baixo de glóbulos brancos, também pode ser causada pela cladribina.
“Estas questões de segurança exigirão mais atenção”, diz o Dr. Cohen. Um terceiro estudo sobre o dedo mindolimod, FREEDOMS2, será concluído em 2011. O medicamento também está agora sendo estudado em pacientes com EM progressiva primária, que é caracterizada por uma progressão gradual, mas constante, da incapacidade. Atualmente não há medicamentos que funcionem para este tipo de EM.
Terapia de primeira ou segunda linha?
Neurologistas esperam que um medicamento oral esteja disponível em breve, mas ainda não está claro se será uma terapia de primeira ou segunda linha.
“Esta é uma ótima notícia”, diz Peter Calabresi, M.D., o investigador principal do estudo FREEDOMS2 em andamento. “Temos de ser cautelosos, no entanto. Há uma percepção pública de que os comprimidos são mais seguros do que os medicamentos que são injetados. Este pode não ser o caso aqui. Até sabermos mais sobre o perfil de segurança, acho que não devemos colocar a maioria dos pacientes com EM neste medicamento como uma terapia de primeira linha. Se alguém estiver bem, eu não os trocaria porque um comprimido é mais fácil de tomar”
“Estamos ansiosos para ver mais dados de segurança”, acrescenta a Dra. Calabresi. A dose de 1,25 miligrama, que tinha sido tomada pelos dois pacientes que morreram durante o estudo TRANSFORMS, não está mais sendo dada aos participantes do estudo.
“O futuro parece brilhante para medicamentos orais”, diz Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., diretor da Clínica MS na Faculdade de Medicina da Universidade Wake Forest. “A única questão é quanta toxicidade vamos ver. Os primeiros medicamentos orais podem não ter vantagens reais sobre os que já temos”
Mas Patricia O’Looney, M.D., vice-presidente de pesquisa biomédica da Sociedade Nacional de EM, acredita que estes novos medicamentos orais irão mudar o panorama do tratamento da EM. “Estes medicamentos vão imediatamente proporcionar aos pacientes mais escolhas”, diz ela. “Pode ser frustrante para as pessoas se injetarem.”
O Dr. Krupp de Stony Brook concorda que os pacientes odeiam tomar tiros. “Eles têm de estar no estado de espírito certo”, diz ela. “Eles têm de o tirar do frigorífico, deixá-lo aquecer, limpar a pele e depois injectar. É um ritual. Todos temos estado à espera de um medicamento oral que proporcione os benefícios que estas injecções e infusões proporcionam.”
